本文摘要：摘要：進(jìn)化過(guò)程中生物鐘通過(guò)將合成代謝和分解代謝兩種代謝過(guò)程進(jìn)行時(shí)間上的分離，優(yōu)化代謝效率;同時(shí)使動(dòng)物機(jī)體的代謝循環(huán)與睡眠/活動(dòng)循環(huán)同步，維持基本的代謝節(jié)律。哺乳動(dòng)物的繁殖性能主要受到下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)控。下丘腦視交叉神經(jīng)上核的主生物鐘能
摘要：進(jìn)化過(guò)程中生物鐘通過(guò)將合成代謝和分解代謝兩種代謝過(guò)程進(jìn)行時(shí)間上的分離，優(yōu)化代謝效率;同時(shí)使動(dòng)物機(jī)體的代謝循環(huán)與睡眠/活動(dòng)循環(huán)同步，維持基本的代謝節(jié)律。哺乳動(dòng)物的繁殖性能主要受到下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)控。下丘腦視交叉神經(jīng)上核的主生物鐘能夠產(chǎn)生自發(fā)性振蕩并且感受光周期的變化，引發(fā)褪黑素分泌的變化。褪黑素(MT)作為一種重要的節(jié)律調(diào)節(jié)因子和生殖激素，介導(dǎo)下丘腦-垂體-性腺軸各部分激素的節(jié)律性變化，進(jìn)而調(diào)控哺乳動(dòng)物繁殖性能。同時(shí)腸道菌群的變化作為一種繁殖障礙的反映逐漸引起人們的關(guān)注。本文將重點(diǎn)闡述晝夜節(jié)律對(duì)宿主能量代謝、繁殖性能以及腸道菌群之間的相互作用，主要包括中樞生物鐘視交叉神經(jīng)上核(SCN)通過(guò)褪黑素介導(dǎo)的下丘腦-垂體-性腺軸各部分激素的節(jié)律性變化，進(jìn)而調(diào)控哺乳動(dòng)物的繁殖節(jié)律。
關(guān)鍵詞：生物鐘;褪黑素;哺乳動(dòng)物生理代謝;繁殖;腸道菌群
生命已經(jīng)適應(yīng)了由地球自轉(zhuǎn)所控制的能量周期，通過(guò)進(jìn)化分子機(jī)制來(lái)預(yù)測(cè)一天中生命活動(dòng)最有利的時(shí)間。因此，大多數(shù)生物功能表現(xiàn)為日常節(jié)律。在人類和大多數(shù)哺乳動(dòng)物體內(nèi)，這些晝夜振蕩是由稱為生物鐘的自我調(diào)節(jié)性轉(zhuǎn)錄和翻譯反饋回路引起的。生物鐘不僅能夠調(diào)節(jié)睡眠、飲食，還調(diào)控著激素、體溫、血壓以及其他生理生化指標(biāo)的節(jié)律性周期變化。從生物節(jié)律的角度探究生物鐘對(duì)宿主能量代謝、繁殖性能和腸道菌群的影響，可以為研究哺乳動(dòng)物繁殖障礙性疾病、代謝性疾病、免疫性疾病、退行性疾病等提供新的思路。本文重點(diǎn)論述了生物鐘和新陳代謝之間的相互關(guān)系、生物鐘通過(guò)褪黑素介導(dǎo)下丘腦-垂體-性腺軸影響動(dòng)物的繁殖性能，以及腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。
1生物鐘系統(tǒng)
生物鐘又稱生理鐘，是生物體生命活動(dòng)的內(nèi)在節(jié)律，由生物機(jī)體內(nèi)的時(shí)間結(jié)構(gòu)序所決定。哺乳動(dòng)物下丘腦中的視交叉神經(jīng)上核(SuprachiasmaticNucleus，SCN)是整個(gè)機(jī)體的核心生物鐘系統(tǒng)，在機(jī)體水平上起著中樞起搏器的作用。目前研究普遍表明，SCN起到同步外周組織的生物鐘系統(tǒng)的作用[1]。SCN神經(jīng)元通過(guò)視網(wǎng)膜下丘腦束接受來(lái)自于視網(wǎng)膜內(nèi)表達(dá)特殊黑視素的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的光信息，感知外界環(huán)境的晝夜變化，并使其生物鐘的相位與光的相位同步。體外移植的SCN能夠在許多天內(nèi)維持明顯的晝夜節(jié)律，而外周組織雖然在移植時(shí)具有節(jié)律性，但節(jié)律性較差，持續(xù)時(shí)間較短。
這表明，外周組織的生物鐘需要持續(xù)的引導(dǎo)才能保持同步。此外，當(dāng)SCN被去除后，大部分體外培養(yǎng)的組織或細(xì)胞中相關(guān)基因的表達(dá)仍呈現(xiàn)出節(jié)律性。這就進(jìn)一步說(shuō)明，SCN的作用是引導(dǎo)外周組織細(xì)胞的節(jié)律，使其呈現(xiàn)同步化，但并不產(chǎn)生節(jié)律[2]。光照的變化影響SCN自由性節(jié)律振蕩，SCN進(jìn)而調(diào)控機(jī)體的行為及代謝的節(jié)律性振蕩，該過(guò)程分為輸入信號(hào)的變化(Input)、核心生物鐘系統(tǒng)的節(jié)律性振蕩(Oscillator)、機(jī)體的輸出機(jī)制(Output)[3]3個(gè)步驟。
2生物鐘系統(tǒng)的分子機(jī)制
在分子水平上，轉(zhuǎn)錄因子腦和肌肉ARNT樣蛋白1(BrainAndMascleARNTLikeProtein1，BMAL1)和CLOCK蛋白或NPAS2(NeuronalPASDomainProtein2)蛋白在晝夜節(jié)律早期發(fā)生異源二聚，與基因啟動(dòng)子的E-box元件結(jié)合，誘導(dǎo)下游基因轉(zhuǎn)錄。PER基因和CRY基因通過(guò)編碼BMAL1:CLOCK/NPAS2的抑制因子誘導(dǎo)下游基因轉(zhuǎn)錄。在晝夜節(jié)律的夜晚，PER和CRY轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，形成大的復(fù)合體。這抑制BMAL1:CLOCK/NPAS2的轉(zhuǎn)錄活性，從而下調(diào)了它們自身的表達(dá)。PER和CRY蛋白的降解能夠解除轉(zhuǎn)錄抑制，使得1個(gè)周期約為24h的轉(zhuǎn)錄周期重新開(kāi)始[4]。
REV-ERB又稱核受體亞家族1，D組(Nr1d)和RAR相關(guān)孤獨(dú)受體(ROR)，編碼核受體REV-ERB和ROR[5]。REV-ERBs抑制RORs并可以激活BMAL1的轉(zhuǎn)錄[6]，產(chǎn)生BMAL1mRNA的節(jié)律性振蕩。BMAL1在調(diào)控元件中的節(jié)律性結(jié)合：CLOCK/NPAS2和REV-ERB/ROR分別結(jié)合在E-box和REV-ERB/ROR序列上，在涉及許多不同功能的特定細(xì)胞或組織中，驅(qū)動(dòng)大量基因有節(jié)奏地表達(dá)[7]。轉(zhuǎn)錄反饋回路的功能和時(shí)間依賴于翻譯后調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子穩(wěn)定和降解的修飾過(guò)程[8]。這種分子水平的節(jié)律性振蕩幾乎存在于哺乳動(dòng)物的所有細(xì)胞和組織中，基因的節(jié)律性表達(dá)最終產(chǎn)生與生理功能相關(guān)的節(jié)律性行為[9]。
3生物鐘與哺乳動(dòng)物生理代謝
3.1生物鐘與松果體
在脊椎動(dòng)物的進(jìn)化過(guò)程中，松果體由最低級(jí)脊椎動(dòng)物的感光器官[10]進(jìn)化到低級(jí)脊椎動(dòng)物的感光內(nèi)分泌器官[11]，最終進(jìn)化到哺乳動(dòng)物的神經(jīng)內(nèi)分泌器官[12]。在下丘腦神經(jīng)SCN主生物鐘的調(diào)控下，哺乳動(dòng)物松果體合成并分泌褪黑素。褪黑素作為機(jī)體生物鐘的重要調(diào)控因子，具有維持機(jī)體節(jié)律與環(huán)境周期同步的作用。下丘腦中SCN含有大量的褪黑素受體。哺乳動(dòng)物體內(nèi)褪黑素的分泌一般在夜晚呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，并且在凌晨02:00—04:00達(dá)到峰值。若SCN受到外界環(huán)境的干預(yù)，抑制褪黑素的合成分泌，引發(fā)節(jié)律相關(guān)基因的失調(diào)，則會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物體內(nèi)內(nèi)源性褪黑素的分泌不足，進(jìn)而引發(fā)機(jī)體各組織器官功能性衰退。這與免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病以及繁殖障礙等發(fā)生有關(guān)。Weissová等[13]研究表明，外源補(bǔ)充褪黑素可以改善由衰老引起的機(jī)體節(jié)律紊亂。
3.2生物鐘與代謝酶基因
細(xì)胞的增殖、分化、衰老、凋亡等是生命活動(dòng)最基本的過(guò)程，在各個(gè)細(xì)胞周期的代謝過(guò)程中都呈現(xiàn)出精準(zhǔn)、有序、高度協(xié)調(diào)的特征。生物鐘相關(guān)基因通過(guò)調(diào)節(jié)編碼代謝酶的節(jié)律性表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝。
BMAL1直接靶向編碼限速酶的基因，如作用于糖異生過(guò)程中的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)[14]。鏈脂肪酸延伸酶6(Elovl6)作用于脂肪酸合成以及甘油三酯水解酶介導(dǎo)的甘油三酯分解[14]。CLOCK控制其他轉(zhuǎn)錄因子的節(jié)律性表達(dá)或節(jié)律性活動(dòng)，從而給新陳代謝相關(guān)基因的表達(dá)施加了節(jié)律[15]。例如，受BMAL1:CLOCK控制的轉(zhuǎn)錄因子DBP、TEF、HLF，通過(guò)對(duì)核構(gòu)成雄甾烷受體的控制調(diào)異生物質(zhì)代謝的節(jié)律[16]。REV-ERBa通過(guò)直接與DNA結(jié)合或與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用間接控制轉(zhuǎn)錄。抑制生物鐘基因轉(zhuǎn)錄需要REV-ERBa的DNA結(jié)合域，而脂質(zhì)代謝基因的轉(zhuǎn)錄需獨(dú)立于DNA結(jié)合域，并且涉及REV-ERBa通過(guò)其他轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合過(guò)程。此外，REV-ERBa控制許多代謝因子的晝夜節(jié)律性轉(zhuǎn)錄。
例如，REV-ERBa影響Insig2的晝夜轉(zhuǎn)錄。REV-ERBα指示組蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)的基因組招募，以指導(dǎo)組蛋白乙酰化的晝夜節(jié)律和脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)[16]。Insig2編碼一種跨膜蛋白，將SREBP蛋白隔離到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而控制膽固醇和脂質(zhì)代謝[16]。PER2直接與過(guò)氧化物酶增生物激活受體α(PPARα)有節(jié)律地相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)編碼葡萄糖6磷酸酶的靶基因G6pc[17]。PER2同時(shí)通過(guò)阻斷過(guò)氧化物酶增殖因子激活受體(PPARγ)靶向啟動(dòng)子的募集促進(jìn)脂肪生成[18]。CRYs通過(guò)與糖皮質(zhì)激素競(jìng)爭(zhēng)PEPCK1啟動(dòng)子中的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件來(lái)調(diào)節(jié)能量底物向葡萄糖的轉(zhuǎn)化[19]。時(shí)間節(jié)律還與染色質(zhì)修飾因子相互作用，實(shí)現(xiàn)表達(dá)的周期性激活和抑制。
3.3生物鐘與線粒體活動(dòng)
生物鐘通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體分裂、線粒體自噬等線粒體活動(dòng)以及生物發(fā)生來(lái)維持生物能量需求增加時(shí)的呼吸過(guò)程。煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)是一種催化NAD合成中的限速酶。生物鐘通過(guò)控制NAMPT的節(jié)律來(lái)控制NAD的補(bǔ)救合成途徑[20]。NAD生物合成中的生物鐘節(jié)律驅(qū)動(dòng)NAD+依賴組蛋白去乙酰酶(SIRTs)的震蕩。因此，生物鐘通過(guò)控制細(xì)胞能量狀態(tài)的振蕩來(lái)協(xié)調(diào)SIRT驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞生理狀態(tài)。
線粒體SIRT3的節(jié)律性活動(dòng)可以引發(fā)線粒體氧化磷酸化的節(jié)律活動(dòng)[21]。反之細(xì)胞的NAD+/NADH氧化還原狀態(tài)影響B(tài)MAL1:CLOCK的轉(zhuǎn)錄活性[22]。SIRT1結(jié)合BMAL1:CLOCK基因的表達(dá)通過(guò)節(jié)律的方式促進(jìn)CLOCK蛋白質(zhì)和組蛋白的脫乙酰作用，從而在氧化還原狀態(tài)和生物鐘之間建立一個(gè)反饋回路[23]。SIRT6與BMAL1的染色質(zhì)招募相互作用：時(shí)間可以調(diào)節(jié)與節(jié)律相關(guān)的一系列基因，這些基因分別受到SIRT1基因的調(diào)控[24]。SIRT6通過(guò)調(diào)控代謝轉(zhuǎn)錄因子的固醇反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(SREBP1)的染色質(zhì)招募來(lái)調(diào)控脂肪酸的晝夜代謝[24]。
4生物鐘與繁殖
哺乳動(dòng)物受孕及生產(chǎn)的成功由一系列關(guān)系緊密的生理活動(dòng)共同協(xié)調(diào)完成。下丘腦-垂體-性腺軸(Hypothalamic-Pituitary-GonadalAxis，HPGA)主要起到調(diào)控哺乳動(dòng)物的繁殖功能的作用。卵巢中卵泡發(fā)育的晚期，血漿中雌二醇(E2)濃度上升，促黃體素(LH)濃度也到達(dá)峰值。在卵泡發(fā)育到達(dá)成熟排卵前期E2對(duì)GnRH的分泌抑制解除，促使GnRH從下丘腦POMA區(qū)域釋放，促使垂體前葉中LH的釋放，最終促進(jìn)卵母細(xì)胞從卵泡中排出。
褪黑素作為生物鐘重要的調(diào)節(jié)因子，誘導(dǎo)機(jī)體的自然睡眠，克服睡眠障礙，提高睡眠質(zhì)量，起到調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的作用;同時(shí)作為一種重要的生殖激素，也在動(dòng)物性成熟、卵泡發(fā)育、排卵、黃體生成、妊娠和分娩等過(guò)程發(fā)揮著重要的作用。研究表明，卵巢局部褪黑素自分泌信號(hào)參與排卵的調(diào)控[25]。并且在早期胚胎發(fā)育過(guò)程中，褪黑素可以通過(guò)MT1受體促進(jìn)胚胎的發(fā)育[25]。此外，在胚胎附植過(guò)程中，褪黑素可以通過(guò)MT2受體促進(jìn)子宮接受態(tài)的形成[25]。研究表明，穩(wěn)定變化的光周期通過(guò)褪黑素調(diào)控繁殖相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的變化，如Kisspeptin[26]。同時(shí)光周期又通過(guò)褪黑素介導(dǎo)調(diào)控GnRH神經(jīng)元的周期性變化，進(jìn)而調(diào)控繁殖相關(guān)生理功能的發(fā)展和發(fā)生。
最新研究表明，哺乳動(dòng)物的繁殖性能受到內(nèi)源性生物鐘的調(diào)控，即繁殖性能相關(guān)基因的表達(dá)呈現(xiàn)出節(jié)律性。下丘腦SCN為哺乳動(dòng)物的節(jié)律中樞，它與外界的光周期信號(hào)相互配合，通過(guò)褪黑素引發(fā)下丘腦繁殖相關(guān)基因的節(jié)律性表達(dá)[5]。晝夜節(jié)律的變化不僅通過(guò)調(diào)控繁殖基因的節(jié)律性表達(dá)影響動(dòng)物的繁殖性能，還可以通過(guò)影響繁殖相關(guān)激素的分泌來(lái)調(diào)控動(dòng)物的繁殖機(jī)能。晝夜節(jié)律可以影響大鼠、摩拉奶牛、蒙古綿羊等哺乳動(dòng)物的性激素的分泌和性成熟[27]。Hacker等[28]發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)光照可以促進(jìn)后備母豬的性成熟，同時(shí)縮短初情期日齡。
在哺乳動(dòng)物中，SCN的損傷會(huì)導(dǎo)致發(fā)情周期的喪失。在大鼠發(fā)情前期的下午，使用巴比妥類藥物阻斷對(duì)其腹外側(cè)和背內(nèi)側(cè)的SCN通訊信號(hào)，會(huì)導(dǎo)致GnRH的釋放延遲24h[29]。生物鐘基因的突變或缺失會(huì)造成雌雄動(dòng)物的繁殖障礙。生物鐘基因CLOCK突變的小鼠外周組織節(jié)律出現(xiàn)紊亂，發(fā)情周期也出現(xiàn)紊亂，同時(shí)施加持續(xù)性的黑暗條件會(huì)加劇這種節(jié)律性的紊亂[30]。PER1和PER2敲除鼠隨著年齡的增長(zhǎng)也出現(xiàn)發(fā)情周期紊亂的現(xiàn)象。生物鐘基因BMAL1突變的小鼠出現(xiàn)發(fā)情周期不規(guī)律和排卵障礙的現(xiàn)象，雖然有個(gè)別小鼠可以完成排卵過(guò)程，但是不能形成正常的黃體[30]。
5生物鐘與腸道菌群
腸道是微生物在動(dòng)物體內(nèi)定植的主要位置，其中在人體腸道中定植的菌群數(shù)量就高達(dá)1014個(gè)，可以構(gòu)成108種屬，總重量可以達(dá)到約1.5kg，這些數(shù)量龐大、組成復(fù)雜的微生物共同組成腸道群。
近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證明腸道菌群與宿主健康存在必然的聯(lián)系。腸道菌群利用宿主動(dòng)物代謝產(chǎn)物得以存活;同時(shí)，動(dòng)物機(jī)體可以吸收菌群代謝產(chǎn)生的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。腸道菌群可以直接或間接參與三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝，例如參與微生物合成，影響脂肪的吸收、合成和分布等[31]。單胃動(dòng)物盲腸菌群可以產(chǎn)生有機(jī)酸，提高蛋白質(zhì)和能量的利用率[32]。腸道菌群通過(guò)作用于宿主免疫系統(tǒng)增強(qiáng)癌癥等免疫性疾病的治療效果[33]。反之，腸道菌群結(jié)構(gòu)的失調(diào)會(huì)直接導(dǎo)致疾病的發(fā)生。腸道菌群紊亂會(huì)產(chǎn)生許多趨化因子和炎癥因子，它們會(huì)通過(guò)各種途徑進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響中樞神經(jīng)元的功能[34]，如抑郁癥、焦慮癥、自閉癥、阿爾茨海默病、帕金森等神經(jīng)性疾病都證實(shí)與腸道菌群結(jié)構(gòu)的紊亂有關(guān)[35]。
研究證實(shí)肥胖表型與腸道菌群紊亂具有直接關(guān)聯(lián)性。腸道菌群中厚壁菌門(mén)與擬桿菌門(mén)的豐度比例則與宿主的肥胖或糖尿病等有著密切的聯(lián)系[36]。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠體內(nèi)厚壁菌門(mén)的豐度有所增加，擬桿菌門(mén)的豐度則降低，并且腸道菌群的多樣性較正常對(duì)照組的小鼠也呈現(xiàn)降低的趨勢(shì)[36]。腸道菌群可以分解人體無(wú)法消化的植物性多糖，生成短鏈脂肪酸，參與到宿主的能量代謝過(guò)程中[37]。與此同時(shí)，腸道菌群之間也存在互作，例如，埃希氏桿菌屬(Escherichia)提供90%以上的蛋白FimA(COG3539)和PapC(COG3188)來(lái)參與菌毛的裝配，與其他菌屬形成合作共生[38]。
盡管人們一定程度上對(duì)晝夜節(jié)律失調(diào)導(dǎo)致繁殖障礙的機(jī)制尚不清楚，但腸道菌群的變化是對(duì)繁殖生理變化的一種反應(yīng)。例如，妊娠糖尿病(GDM)的患病率居高不下且呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)，嚴(yán)重影響產(chǎn)婦和新生兒的健康，這是一種與繁殖和代謝等密切相關(guān)的疾病。研究證實(shí)，腸道菌群在妊娠糖尿病的發(fā)展過(guò)程中有著不同程度的影響[39]。與腸道微生物相關(guān)的多項(xiàng)研究表明，相對(duì)豐度大約為15%的細(xì)菌存在節(jié)律性振蕩現(xiàn)象，這占據(jù)了腸道菌群種類的60%[40]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，不同妊娠時(shí)期的腸道菌群有著顯著的變化，這可能與妊娠期的代謝功能變化和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)有著直接的聯(lián)系[41]。妊娠后期較妊娠前期Proteobacteria和Actinbacteria的豐度顯著升高，并且伴隨著能量損失和炎癥反應(yīng)的發(fā)生[41]。
腸道微生物中至少有一種，即產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacteraerogenes)，在與人體腸道分離培養(yǎng)后，還可以繼續(xù)表現(xiàn)晝夜節(jié)律[40]。作為重要的生物鐘調(diào)節(jié)因子和生殖激素——褪黑素可以改變腸道微生物的組成，例如，降低厚壁菌門(mén)與擬桿菌門(mén)的比例。褪黑素通過(guò)宿主腸道微生物影響腸毒素大腸桿菌在宿主腸道中的定植。同時(shí)褪黑素還通過(guò)作用于腸道微生物直接影響宿主體重的增加以及胃腸道的形態(tài)結(jié)構(gòu)[42]。反之，腸道微生物自身可產(chǎn)生短鏈脂肪酸(如乙酸、丙酸、丁酸等)，以及兒茶酚胺類、五羥色胺、褪黑素等信號(hào)因子調(diào)節(jié)宿主腸道內(nèi)分泌，作用于神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，與宿主形成互作[43]。
6展望
繁殖機(jī)能的變化伴隨著腸道菌群穩(wěn)態(tài)的變化。人們需針對(duì)晝夜節(jié)律失調(diào)與代謝綜合征之間的相互作用機(jī)理做更深一步的研究。進(jìn)而把調(diào)控機(jī)體生物鐘作為一種疾病治療方式，這樣具有“增強(qiáng)節(jié)律”作用的有機(jī)化合物，或許可以成為研究哺乳動(dòng)物繁殖障礙性疾病、糖尿病和肥胖等代謝性疾病、菌群失調(diào)導(dǎo)致的免疫性疾病、衰老相關(guān)的退行性疾病的新工具。
參考文獻(xiàn)：
[1]LemanMN,SilverR,GladstoneWR,etal.Circadianrhyth-micityrestoredbyneuraltransplant.Immunocytochemicalcharacterizationofthegraftanditsintegrationwiththehostbrain[J].JNeurosci,1987,7(6):1626-1638.
[2]AbeM,HerzogED,YamazakiS,etal.Circadianrhythmsinisolatedbrainregions[J].JNeurosci,2002,22(1):350-356.
[3]YamazakiS,NumanoR,AbeM,etal.Resettingcentralandperipheralcircadianoscillatorsintransgenicrats[J].Science,2000,288(5466):682-685.
生物方向評(píng)職知識(shí)：生物質(zhì)方向論文發(fā)表期刊選擇
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