神經元放電閾值的可變性及其意義

　　摘要神經元能夠將不同時空模式的突觸輸入轉化為時序精確的動作電位輸出，這種靈活、可靠的信息編碼方式是神經集群在動態(tài)環(huán)境或特定任務下產生所需活動模式的重要基礎.動作電位的產生遵循全或無規(guī)律，只有當細胞膜電壓達到放電閾值時，神經元才產生動作電位.放電閾值在細胞內和細胞間具有高度可變性，具體動態(tài)依賴于刺激輸入和放電歷史.特別地，放電閾值對動作電位起始前的膜電壓變化十分敏感，這種狀態(tài)依賴性產生的生物物理根源包括Na+失活和K+激活.在絕大多數神經元中，動作電位的觸發(fā)位置是軸突起始端，這個位置處的閾值可變性是決定神經元對時空輸入轉化規(guī)律的關鍵因素.但是，電生理實驗中動作電位的記錄位置卻通常是胞體或近端樹突，此處的閾值可變性高于軸突起始端，而其產生的重要根源是軸突動作電位的反向傳播.基于胞體測量的相關研究顯示，放電閾值動態(tài)能夠增強神經元的時間編碼、特征選擇、增益調控和同時偵測能力.本文首先介紹放電閾值的概念及量化方法，然后詳細梳理近年來國內外關于放電閾值可變性及產生根源的研究進展，在此基礎上歸納總結放電閾值可變性對神經元編碼的重要性，最后對未來放電閾值的研究方向進行展望.

　　關鍵詞神經元，信息編碼，動作電位，放電閾值，可變性

　　神經系統(tǒng)是機體內對生理、行為、思想和情感起主導作用的系統(tǒng).它能夠精確編碼和存儲來自外界的視覺、聽覺、嗅覺、味覺和觸覺等感覺信息，控制軀體運動和內臟活動，進而使機體適應各種動態(tài)環(huán)境.理解神經系統(tǒng)如何產生適應環(huán)境所需的動態(tài)活動模式是神經科學的一個基本問題，對于揭示大腦工作機制至關重要.

　　研究發(fā)現，特定的任務或環(huán)境能夠選擇性地激活與之對應的神經核團[1,2]，而靶向核團內神經元集群在介觀層次的動態(tài)活動模式與運動、認知和感知等功能的產生直接相關[2-4].由于單神經元對時空信息的編碼整合是神經集群介觀電活動的產生基礎，所以理解神經元在微觀層次的信息編碼過程對于揭示神經系統(tǒng)動態(tài)模式的產生機制十分關鍵.

　　神經元是一種處于極化狀態(tài)的可興奮細胞，它在時空輸入下能夠產生時序精確的動作電位(actionpotential)序列.神經細胞一般由樹突、胞體、軸突起始端(axoninitialsegment，AIS)和軸突等部分組成.樹突不僅是神經元接收突觸輸入的主要位置，它們還能夠對所接收的信息進行非線性整合.樹突的整合結果經過胞體和AIS轉化為軸突上的放電輸出，然后經過突觸傳遞至下一級神經細胞.神經電活動的產生、維持與傳導依賴于細胞膜上的離子電流[5].當突觸輸入激活流向胞內的壓控Na+或Ca2+電流時，神經細胞會產生全或無(all-or-none)的去極化再生響應，即動作電位.這種類似數字量的電脈沖信號在神經元編碼過程中起著關鍵作用，是因為動作電位序列是神經元傳遞和表達時空輸入的主要載體.電生理實驗和理論模型闡明，在絕大多數神經元中動作電位的真正觸發(fā)位置是AIS[6-9]，然后反向傳導至胞體和樹突以及前向傳導至軸突和軸突末梢.

　　因此，識別AIS處的放電模式及產生機理對于理解神經元的時空信息編碼至關重要.動作電位序列的精確時序由放電時刻決定，而具體放電時刻又由放電閾值(spikethreshold)控制.這是因為動作電位的產生具有閾值依賴性，只有當細胞膜電壓達到放電閾值時，神經元才發(fā)放動作電位.放電閾值并不是一個固定值，而是具有高度可變性.放電閾值的動態(tài)變化不僅依賴于刺激輸入特性，還受細胞膜電壓在放電起始(spikeinitiation)前的狀態(tài)變化控制.特別地，放電閾值對膜電壓閾下去極化速率dV/dt和近期放電歷史十分敏感[10-14].

　　此外，動作電位在大多數神經元中的觸發(fā)位置是AIS，此處的閾值可變性是影響神經元編碼時空輸入的決定性因素.但是，電生理實驗中動作電位的記錄位置卻通常是胞體或近端樹突[6-9].這種位置差異帶來的軸突放電反傳是導致胞體放電閾值可變性和快速放電起始動態(tài)的一個重要根源[6,7].閾值電壓的可變性使得神經細胞可以靈活地調節(jié)它們對時空輸入的敏感性和選擇性，進而有效增強其信息編碼的可靠性和魯棒性.近年來，各國學者采用電生理實驗或模型仿真方法對放電閾值的可變性進行了相關研究.

　　大部分關注的是胞體處的放電閾值，但也有一些研究探討胞體閾值和AIS閾值之間的差異及聯系.本文在介紹放電閾值概念和量化方法基礎上，綜述近年來關于放電閾值可變性及產生根源的研究進展，并討論閾值可變性對神經元時空編碼的重要性，同時對未來放電閾值的研究方向進行展望.需要指出的是，除非特別說明是AIS處的放電閾值，下文所提放電閾值均指胞體處閾值電壓.

　　1動作電位產生的閾值現象

　　動作電位的產生遵循全或無的規(guī)律.只有當細胞膜去極化程度超過某個臨界電壓后，神經元才會產生和傳導動作電位.當細胞膜去極化沒達到相應臨界電壓時，不會有動作電位產生.通常將觸發(fā)動作電位的臨界跨膜電壓定義為放電閾值[15]，又稱動作電位閾值或電壓閾值.這個閾值是動作電位起始前跨膜電壓能夠達到的最大值，以其為臨界值可將細胞響應劃分為閾下(subthreshold)和閾上(suprathreshold)兩類.

　　如果細胞膜的去極化程度較低，達不到放電閾值，那么膜電壓將直接衰減至靜息電位，對應的是閾下響應.如果細胞膜的去極化程度較高，可以達到并超過放電閾值，那么膜電壓將依次經歷動作電位的去極化上升相和復極化下降相，對應的是閾上響應.動作電位的產生與細胞膜上的Na+通道和K+通道密切相關.Na+通道能夠呈現關閉、開通和失活(inactivated)三種狀態(tài)，其中只有處于開通狀態(tài)的通道才可以產生Na+電流[16].由于Na+在細胞外的濃度高于細胞內，所以Na+電流的方向是由胞外流向胞內.這種流向胞內的Na+能夠導致膜電壓去極化，從而有利于產生動作電位的上升相.不同于Na+通道，K+在細胞內的濃度高于細胞外.

　　因此，由K+通道開通產生的電流是從胞內流向胞外，相應方向與Na+電流相反.這種流向胞外的K+電流會導致膜電壓超極化，阻礙膜電壓去極化，進而有利于產生動作電位的下降相.離子通道的狀態(tài)轉遷具有電壓依賴性.在動作電位起始前，隨著跨膜電壓由某個閾下電位上升至放電閾值，細胞膜上的Na+通道逐漸由關閉變?yōu)殚_通.特別地，當跨膜電壓達到放電閾值時，大量Na+通道被同時激活，進而導致Na+電流迅速增強并超過K+電流，從而產生動作電位的快速上升相.

　　從這個角度說，放電閾值是觸發(fā)大量電壓依賴Na+通道開通的最小的跨膜電壓值.需要特別注意的是，絕大多數神經元中AIS是動作電位的真正觸發(fā)位置[6-9]，所以這個位置處的放電閾值可變性才是影響神經元編碼時空信息的決定因素.但是為了方便胞內記錄，電生理實驗中動作電位的記錄位置通常是胞體或近端樹突，這個位置處的放電閾值動態(tài)大部分是由軸突動作電位反傳誘發(fā)的離散性所致[6,7].

　　特別地，胞體的閾值可變性和放電起始速率與AIS處有很大差異，這個將在后面的4.3節(jié)進行論述.AIS和胞體之間的位置及閾值差異導致胞體放電閾值本身對神經元輸出的放電模式幾乎沒有影響.從這個角度來說，研究胞體閾值的可變性對于理解神經元放電輸出的價值并不高，而聚焦于動作電位觸發(fā)位置的AIS閾值才是關鍵.

　　當突觸輸入激活樹突的電壓依賴Ca2+通道、Na+通道或NMDA通道時，神經元會在樹突區(qū)域率先產生Ca2+放電、Na+放電或NMDA放電[17].

　　事實上，這些樹突放電也遵循全或無規(guī)律以及具有閾值依賴性.特別地，它們能夠增強和放大突觸輸入進而賦予樹突一種超線性整合(supralinearintegration)功能[17,18].這些樹突放電最終會被傳至胞體和AIS，進而轉化為神經元的放電輸出.前期相關研究大部分關注樹突局部放電的產生條件和波形特性以及它們對樹突超線性整合和神經元時空編碼的影響[17-20]，而鮮有文獻報道樹突的放電閾值特性.本文所綜述的是胞體和AIS處放電閾值的研究進展.

　　與樹突不同，這兩個位置產生的動作電位類型主要是Na+放電.此外，離體情況下還可以從刺激角度定義興奮閾值[15]，這是因為離體實驗中神經元輸入通常是人為施加的可控刺激，如脈沖或階躍電流等.此時，可以用刺激強度對輸入進行量化，所以相應的興奮閾值可以被定義為誘發(fā)細胞放電的最小刺激強度.這種在刺激空間內定義的閾值被稱為刺激閾值，又稱基強度電流(rheobasecurrent).

　　事實上，每個刺激閾值都對應特定的放電閾值，只不過相應電壓閾值依賴于刺激形式.與離體情況不同，在體情況下神經元的輸入是一系列由突觸前放電觸發(fā)的突觸電流，它們通常不是直接可控的，所以此時刺激閾值的概念不再適用.本文所討論是放電閾值，而非刺激閾值.2放電閾值的量化方法目前量化動作電位閾值電壓的常用方法有四種，分別是基于波形曲率的方法、基于斜坡刺激的方法、基于閾值公式的方法和基于相空間分界線(phasespaceseparatrix)的方法.這些方法已被廣泛用于離體實驗、在體實驗或模型仿真研究中.

　　2.1基于波形曲率的方法

　　基于波形曲率的方法是一種非參數方法，它采用動作電位波形的曲線拐點或最大曲率作為基準定義放電閾值.按照操作方法的差別，可將其分為時間導數法和相空間法兩類.

　　2.2基于斜坡刺激的方法

　　基于斜坡刺激的方法也是一種非參數方法，它采用一系列的斜坡電流刺激神經元，進而計算放電閾值.斜坡刺激的斜率可以控制細胞膜電壓的閾下去極化速率dV/dt.較大的刺激斜率會使膜電壓以較快的速度去極化，對應較高的dV/dt.對于一個給定的刺激斜率，隨著刺激時間的延長，斜坡電流會驅動膜電壓漸漸地接近放電閾值.當膜電壓將要達到放電閾值時，逐漸增加斜坡刺激時間，以便做到每增加一步都會導致膜電壓產生大約0.1mV的去極化.

　　在這種情況下，如果斜坡刺激足以驅使膜電壓超過放電閾值，那么撤去刺激后神經元會自發(fā)地產生一個動作電位;否則，撤去刺激后膜電壓會逐漸衰減至閾下靜息電位，那么神經元不會放電.通過控制斜坡刺激時間，尋找這樣一個臨界電壓：當膜電壓高于臨界電壓0.1mV時，神經元在撤去斜坡刺激后會自發(fā)地產生一個動作電位，而當膜電壓低于臨界電壓0.1mV時，神經元在撤去刺激后不能產生放電.將這個臨界電壓定義為神經元的放電閾值.這樣，高于此閾值0.1mV對應的是神經元的閾上響應，而低于此閾值0.1mV對應的是神經元的閾下響應.在這種刺激方案下，動作電位的產生完全是由流向胞內的Na+電流激活導致，而斜坡刺激的作用只是驅使閾下膜電壓以不同的去極化速率達到放電閾值.

　　3放電閾值的動態(tài)特性

　　3.1放電閾值的可變性

　　神經元的放電閾值不是一個固定值，而是具有高度可變性.這種可變性又被稱為閾值動態(tài)(thresholddynamics)，它在神經系統(tǒng)的許多區(qū)域內都可以發(fā)現，如海馬[46-51]、視覺皮層[52-57]、軀體感覺皮層[58-63]、前額葉皮層[64-69]、新紋狀體[70-75]、小腦[76-79]、基底核[80-83]、丘腦[84]和背根神經節(jié)[85,86]等.

　　列舉了這些區(qū)域內一些常見神經元的兩個放電閾值，用以說明閾值電壓在細胞內和細胞間的可變性.值得注意的是，前期報道神經元放電閾值的電生理實驗研究有很多，而表1只總結了其中的一個較高值和一個較低值.此外，列舉的放電閾值數據是基于胞體測量所得，而非軸突.這些數據顯示，在神經系統(tǒng)的不同區(qū)域內同類神經元的放電閾值不同.

　　例如，L2/3錐體神經元在視覺皮層[54,55]、軀體感覺皮層[58,59]和前額葉皮層[64,65]這三個區(qū)域內的放電閾值存在很大差異，而多棘神經元在新紋狀體[74,75]和基底核[84]這兩個區(qū)域內的放電閾值同樣也存在很大差異.不僅如此，在神經系統(tǒng)同一區(qū)域內，同一類神經元的放電閾值也不是固定不變，而是在一個范圍內動態(tài)變化.例如，海馬CA1區(qū)錐體神經元的放電閾值在文獻[46]和[47]中的差異高達45.33mV左右，脊髓背根神經節(jié)細胞的放電閾值在文獻[85]和[86]中的差異高達31.9mV左右.此外，神經元放電閾值的變化范圍也不是固定不變的.例如，海馬CA3錐體神經元的放電閾值在文獻[50]中的標準差僅為0.3mV，而在文獻[51]中的標準差為3.6mV，后者是前者的12倍;新紋狀體內Cholinergic神經元的放電閾值在文獻[72]中的標準差僅為5.1mV，而在文獻[73]中的標準差卻高達13.62mV.

　　3.2閾值動態(tài)的狀態(tài)依賴性

　　放電閾值的可變性并不是完全隨機的，而是具有一定的規(guī)律性.放電閾值的動態(tài)變化受放電歷史特性控制，特別是放電前的閾下膜電壓狀態(tài).放電閾值對膜電壓狀態(tài)的這種依賴性又被稱為對膜電壓的適應性[11,15,87]，或放電閾值適應性.下面將從三個方面對動態(tài)閾值的狀態(tài)依賴性進行梳理和介紹.

　　4放電閾值動態(tài)的產生根源

　　放電閾值動態(tài)的產生與很多因素有關，包括Na+通道失活、K+通道激活、動作電位記錄位置和起始位置之間的差異、離子通道噪聲、突觸電導波動和細胞幾何形態(tài)等.

　　4.1Na+通道失活

　　Na+內流導致膜電壓去極化，故而動作電位起始過程與細胞膜上壓控Na+通道的激活和失活密切相關.雖然Na+通道激活直接決定放電閾值，但是Na+通道失活也是調控放電閾值動態(tài)的一個主要生物物理因素.這一結論已經在多種神經元中得到證實，例如貓視覺皮層錐體細胞[13,14]、大鼠體覺皮層細胞[32]、大鼠前額葉皮層L5錐體細胞[27]、大鼠海馬錐體細胞[35,93]、倉鸮下丘外側核細胞[11]和鳥類巨細胞核聽覺級聯神經元[94]等.Wester和Contreras[37]采用多艙室模型詳細刻畫了Na+失活動力學對AIS和胞體放電閾值動態(tài)的影響，發(fā)現當Na+通道在超極化電壓處慢速失活時，Na+失活自身便足以使AIS和胞體產生與閾下dV/dt成反比關系的放電閾值.

　　Platkiewicz和Brette[15,87]指出降低Na+半失活電壓導致靜息狀態(tài)下部分Na+通道失活，進而增強Na+失活對閾值動態(tài)的調節(jié)作用.事實上，Na+通道的激活動態(tài)通�？煊谑Щ顒討B(tài)，所以超過放電閾值的膜電壓去極化優(yōu)先導致Na+通道激活，進而產生動作電位的快速上升相.但是，膜電壓去極化也誘發(fā)Na+失活，所以Na+通道激活與失活動力學速率之間的不匹配使得放電起始過程對閾下去極化速率dV/dt十分敏感[13,14].

　　具體來說，當閾下dV/dt較小時，Na+通道失活可以在閾下區(qū)域與激活同時進行，這有效降低了可利用Na+通道數目，進而增加放電閾值;相反，當閾下dV/dt較大時，Na+通道可以在短時間內快速激活，但是卻沒有足夠時間實現失活，這有效增加了可利用Na+通道數，進而減小放電閾值.因此，放電閾值隨著閾下dV/dt增加而降低，二者之間呈現反比關系。

　　5放電閾值動態(tài)對神經元編碼的重要性

　　胞體放電閾值動態(tài)能夠靈活塑造神經元對閾上刺激的放電時刻，進而增強其時間編碼能力.例如，Higgs和Spain[12]發(fā)現皮層錐體神經元中低閾值Kv1通道電導通過控制放電閾值對閾下dV/dt的動態(tài)依賴性，進而影響細胞的精確放電時刻;Kuba和Ohmori[94]發(fā)現閾值動態(tài)能夠調控巨細胞核對聽覺信息的精確時間編碼。

　　Cardin等人[105]發(fā)現放電閾值對閾下dV/dt的動態(tài)依賴性通過控制視覺皮層細胞在同步突觸輸入下的放電時刻，進而增加其放電準確性;Henze和Buzsáki[35]指出突觸輸入特性和細胞固有電導通過調節(jié)海馬錐體神經元的放電閾值，進而影響動作電位的精確產生時刻;Cudmore等人[28]指出低閾值Kv1通道電流通過調控海馬CA3區(qū)錐體細胞的放電閾值可變性，進而影響放電時刻準確性和網絡同步性.胞體放電閾值動態(tài)有利于增強神經元對輸入信息的特征選擇能力.

　　例如，Wilent和Contreras[32]發(fā)現體覺皮層神經元的放電閾值可變性能夠有效促進放電輸出對特定感覺輸入的方向選擇性;Escabí等人[106]發(fā)現下丘神經元對聲音特征的選擇性與它們和突觸后細胞的信息交流之間存在一種折中關系，而由突觸輸入導致的放電閾值可變性能夠解釋二者之間的折中關系;Azouz和Gray[13]發(fā)現放電閾值對膜電壓變化的動態(tài)依賴性增強了同步突觸輸入下視覺皮層神經元的暫態(tài)去極化響應，進而塑造皮層細胞的特征選擇性;Priebe和Ferster[107]提出放電閾值能夠增強視覺皮層細胞的方向選擇性、聽覺皮層細胞的頻率選擇性以及軀體感覺皮層的觸須選擇性;Mensi等人[24]發(fā)現新皮層L5錐體神經元的放電閾值動態(tài)可以以自適應方式調節(jié)胞體積分的有效時間尺度，進而增強細胞對輸入信號快速波動的選擇性;Huang等人[108]發(fā)現適應性放電閾值能夠降低胞內信號轉換時的信息損失以及增強神經元對高相關輸入的選擇性，進而保證神經元編碼的魯棒性和時序準確性.

　　6結語與展望

　　放電閾值通過控制動作電位的發(fā)放決定時空輸入下神經元輸出的精確時序.放電閾值具有高度可變性，這種動態(tài)特性對于理解神經元輸入-輸出關系和時空編碼機制具有重要意義.多年來的相關研究主要從不同細胞的閾值電壓、放電閾值的動態(tài)規(guī)律、閾值動態(tài)的產生根源和閾值動態(tài)與神經編碼之間關系等方面展開，而采用的技術手段主要為電生理實驗、神經計算模型或二者相結合方法.其中，大部分研究關注的是胞體的放電閾值，但也有一些研究探討胞體和AIS閾值之間的差異與聯系.

　　由于真實細胞或生物物理模型的動作電位閾值并不是已知值，所以相關研究還針對在體實驗、離體實驗和神經元模型提出了多種量化閾值電壓的方法.研究結果一致表明，放電閾值動態(tài)不僅依賴于刺激輸入，更受神經元的近期放電歷史控制，呈現狀態(tài)依賴性.同時，放電閾值在胞體和AIS兩個位置呈現非均勻分布，這種位置依賴性的產生與軸突動作電位的反向傳播密切相關.特別地，放電閾值對閾下膜電壓變化的依存性在很大程度上是一個由離子通道動態(tài)、細胞幾何形態(tài)、突觸電導和軸突放電反傳等因素控制的確定性過程，幾乎不受噪聲影響.

　　從這個角度看，放電閾值動態(tài)也是可興奮細胞的一個固有特性.作為一個固有特性，胞體閾值的可變性與放電起始動態(tài)之間存在基本的生物物理聯系，而它對神經元輸入-輸出轉化的影響也是多方面的，包括增強時間編碼、特征選擇、增益調控和同時偵測等能力.這些關于神經元離子電流特性、空間幾何形態(tài)、放電閾值動態(tài)和輸入-輸出轉化之間關系的認識有助于從機制上解釋神經元及神經回路的信息編碼過程.目前關于放電閾值動態(tài)的研究已經取得了重要進展，為理解神經元興奮性、動作電位起始過程以及輸入-輸出轉化提供了重要見解.但是，由于神經元形態(tài)、離子電流和突觸輸入的復雜多樣性以及這些因素對放電閾值動態(tài)的影響尚不明晰等原因，仍然存在一些問題與機制有待于進一步研究.

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　　作者：伊國勝趙強魏熙樂王江**

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