蘆可替尼治療骨髓纖維化時(shí)的不良反應(yīng)及其應(yīng)對研究進(jìn)展

　　摘要：骨髓纖維化(MF)是一種主要以全血細(xì)胞減少和(或)增多，并伴有髓外造血、脾臟腫大、全身癥狀等為表現(xiàn)，最終進(jìn)展為急性白血病的骨髓增殖性疾病。其發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為 Janus 激酶 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子(JAK STAT)通路在其發(fā)病過程中起重要作用。蘆可替尼(Ruxolitinib)作為首個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的 Janus 激酶抑制劑，可以有效緩解全身癥狀并減少脾腫大、延緩病情進(jìn)展、降低等位基因負(fù)荷并提高患者生活質(zhì)量及生存率。但同時(shí)也會導(dǎo)致貧血、血小板減少、感染乃至繼發(fā)惡性腫瘤等不良反應(yīng)。本文主要介紹蘆可替尼在骨髓纖維化治療時(shí)不良反應(yīng)及其應(yīng)對方法的最新研究進(jìn)展。

　　關(guān)鍵詞：蘆可替尼;骨髓纖維化;不良反應(yīng);JAK STAT

　　前言骨髓纖維化(Myelofibrosis，MF)是費(fèi)城染色體陰性骨髓增殖性腫瘤(MPN )中最嚴(yán)重的一種，除原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)外，還包括真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化(post PV MF)和原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化(post ET MF)[1]。其特點(diǎn)是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖，主要表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少和(或)增多、骨髓進(jìn)行性網(wǎng)織蛋白沉積及纖維化、髓外造血、肝脾腫大、全身癥狀和轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病(AML)風(fēng)險(xiǎn)等�；颊哳A(yù)后差、生存期短，確診后中位生存期為 年。傳統(tǒng)治療手段如雄激素、促紅細(xì)胞生成素、羥基脲、來那度胺、干擾素α和脾切除等都只能緩解癥狀，不能阻止病情進(jìn)展。異基因造血干細(xì)胞移植是目前唯一能治愈MF的療法，但也因移植相關(guān)并發(fā)癥和高死亡率的特點(diǎn)而受限。

　　2011年11月，美國FDA批準(zhǔn)上市的蘆可替尼是首個(gè)應(yīng)用于臨床的JAK抑制劑，被用于治療國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS)中危和高危 患者，2017年 月在中國獲批上市。雖然該藥在 的臨床治療中能有效縮小患者脾臟、減輕癥狀負(fù)擔(dān)，但也存在血細(xì)胞減少、感染和繼發(fā)第二腫瘤等藥物相關(guān)不良反應(yīng)。筆者就蘆可替尼在治療骨髓纖維化時(shí)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)及其相應(yīng)解決方案進(jìn)行綜述。MF發(fā)病機(jī)制目前MF發(fā)病機(jī)制尚不明確，主流觀點(diǎn)認(rèn)為骨髓造血干細(xì)胞的異�？寺∫�起成纖維細(xì)胞反應(yīng)性增生，與之相關(guān)的三種驅(qū)動基因突變分別是：Janus激酶 617 (JAK2V617F)、鈣網(wǎng)蛋白(CALR)和骨髓增生性白血病病毒(MPL)癌基因，可引起JAK STAT通路的失調(diào)[2]。但約10%的MF患者為“三陰性”，即缺乏上述三種突變，這導(dǎo)致生存期縮短和AML轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。

　　Janus激酶(Janus kinase，JAK)是一類非受體酪氨酸激酶，參與細(xì)胞發(fā)育、分化、增殖、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等重要生物學(xué)過程[4]。JAK家族中除JAK3主要在造血細(xì)胞中表達(dá)外， JAK1、JAK2、和TYK2均普遍表達(dá)于各種細(xì)胞，且都具有 個(gè)同源結(jié)構(gòu)域(JH1~JH7)，其中JH1表現(xiàn)出激酶活性，而JH2負(fù)向調(diào)控JH1的激酶活性[5]。JAK STAT通路包含酪氨酸激酶相關(guān)受體、JAK激酶和信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)。通常酪氨酸激酶相關(guān)受體并無激酶活性，但與配體(白介素、集落剌激因子、血小板衍生因子等)結(jié)合后使JAK磷酸化，后者催化結(jié)合在受體上的STAT磷酸化，而磷酸化的STAT則以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)并與靶基因結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄[6]。JAK2V617F突變位于14號外顯子上，使第617位的纈氨酸替換為苯丙氨酸[7]，破壞了JH2的結(jié)構(gòu)域，結(jié)構(gòu)性激活JAK STAT通路而使細(xì)胞過度增殖，最終形成MPNs。此外，在PV和post PV MF患者中還檢測到位于12號外顯子上的第二個(gè)JAK2突變點(diǎn)(JAK2exon12)，與JAK2V617F相比，JAK2exon12更具與特異性紅系相關(guān)表型，通常只引起紅細(xì)胞增多[8]。

　　蘆可替尼蘆可替尼于2011年11月獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療MF，2017年 月在中國獲批上市。作為JAK抑制劑，能選擇性的與JAK1結(jié)合來下調(diào)炎癥因子水平，或與JAK2結(jié)合來抑制STAT磷酸化，從而達(dá)到治療 的目的，適用于IPSS中、高危MF患者。并且由于蘆可替尼對JAK2V617F沒有選擇性，因此非突變型患者也受用。多個(gè)臨床試驗(yàn)也證實(shí)了蘆可替尼對MF患者具有縮小脾臟、改善MF相關(guān)癥狀、降低等位基因負(fù)荷、提高患者生活質(zhì)量、提高生存率等療效[9 13]。不良反應(yīng)由于正常細(xì)胞的生物學(xué)過程也依賴JAK STAT通路，因此蘆可替尼不可避免地抑制正常造血，引起貧血、血小板和中性粒細(xì)胞減少[14]，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酰基轉(zhuǎn)移酶(AST)異常和膽固醇水平升高，其他不良反應(yīng)則包括頭暈、頭痛、惡心、腹痛、體重增加、停藥后癥狀加重以及繼發(fā)第二腫瘤等。

　　血液學(xué)不良反應(yīng)貧血和血小板減少是最常見的血液學(xué)不良反應(yīng)[13]。接受蘆可替尼治療的患者通常只出現(xiàn)級貧血， 級貧血的發(fā)生率在治療的前 個(gè)月最高，在前 12周內(nèi)最明顯，盡管紅細(xì)胞輸注率更高，但隨著治療逐步下降，通常到第24周達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。而約一半的因 級血小板減少需要調(diào)整劑量或暫時(shí)中斷治療發(fā)生在治療的前 周內(nèi)，同時(shí)合并出血的發(fā)生率較低。Palandri等人[11]的研究結(jié)果顯示：45.7%的患者在蘆可替尼治療期間發(fā)生貧血，在治療 個(gè)月和 個(gè)月時(shí)，分別有40.6%和30.8%的患者出現(xiàn)貧血，其中約一半的患者需間斷輸血支持，人獲得輸血依賴。而50.7%患者出現(xiàn)各種級別的血小板減少，在治療 個(gè)月和 個(gè)月時(shí)，僅少數(shù)患者出現(xiàn)≥2級血小板減少，且無 級血小板減少。而在JUMP研究中[12]，最常見的不良反應(yīng)為貧血和血小板減少，分別有 9.5%( /4級 4.8%)和 3.5%( /4級 9.3%)，其中血小板在前 周從基線的 54×10 ，降至最低點(diǎn) 53×10 ，之后保持穩(wěn)定，并且部分患者伴有不同程度的出血癥狀。非血液學(xué)不良反應(yīng)常見非血液學(xué)不良反應(yīng)包括感染、瘀斑、乏力、頭痛、腹瀉及外周水腫等，大多為 /2級且發(fā)生率隨治療的進(jìn)展而降低[15]，最嚴(yán)重的是黑色素瘤皮膚癌[16]。但在臨床中觀察到這些不良反應(yīng)的發(fā)生率往往較低，且會隨著調(diào)整劑量而下降。

　　感染雖然感染總體發(fā)生率較低，但往往不尋常，反映了蘆可替尼的免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)。在JUMP研究中[12] 最常見的是肺炎，其次為尿路感染和鼻咽炎;3/4級感染中最常見的分別是肺炎、膿毒癥及尿路感染，其他包括帶狀皰疹、肺結(jié)核、乙肝病毒再激活等，因感染停藥的患者較多。法國的一份報(bào)告[17] 報(bào)導(dǎo)了在26名接受蘆可替尼治療的患者中發(fā)生了30例感染，其中包括幾種機(jī)會性感染。此外發(fā)現(xiàn)一例JC病毒相關(guān)的進(jìn)行性多灶性腦病，盡管患者現(xiàn)在已經(jīng)有了良好的功能恢復(fù)[18]。但也有研究表明[19 20] 蘆可替尼并不會增加MF患者感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此對于蘆可替尼能否導(dǎo)致 患者感染仍需進(jìn)一步研究。

　　繼發(fā)腫瘤在JUMP中[12] 繼發(fā)惡性腫瘤，最常見的為非黑色素瘤皮膚癌( .7%)，其次為肺癌( .2%)、前列腺癌( .2%)和淋巴瘤( .2%)。在淋巴瘤中，非霍奇金淋巴瘤 例， 細(xì)胞淋巴瘤 例，其他淋巴瘤 例。Porpazczy等人[21]評估了626名接受JAK1/2抑制劑治療的MPN患者的繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn) 細(xì)胞惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加了16倍，而皮膚癌是最常見的繼發(fā)腫瘤。停藥綜合征蘆可替尼停藥期間有時(shí)會出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷癥狀，并有急性白血病轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[22]，這種“蘆可替尼停藥綜合征”的特點(diǎn)是疾病癥狀急性復(fù)發(fā)，紅細(xì)胞減少加重，脾腫大加速，以及乏力、骨痛、發(fā)熱、瘙癢、盜汗等，偶見血流動力學(xué)失代償，包括感染性休克[23]。在停藥后 天內(nèi)，骨髓纖維化總癥狀評分逐漸回復(fù)至基線水平。其他癥狀除上述癥狀外，蘆可替尼還會引起其他不良反應(yīng)，如腹痛、嗜睡、急性腎功能衰竭等[15]，甚至有報(bào)道患者因心臟驟停而死亡[11]。但此類不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，臨床中需要與原發(fā)疾病相鑒別。

　　不良反應(yīng)的處理

　　貧血的處理

　　在蘆可替尼治療期間，通常根據(jù)安排患者 個(gè)月復(fù)查一次，少數(shù)每 個(gè)月甚至每 周復(fù)查一次。大部分患者血紅蛋白中位水平在 12周從基線降至最低點(diǎn)，之后回升至接近基線水平，隨著治療時(shí)間的延長，血紅蛋白水平趨于穩(wěn)定甚至增加[12,24]。臨床上常用減少劑量或停藥來應(yīng)對相關(guān)的細(xì)胞減少，而這會降低部分患者的療效。且僅有少數(shù)患者因貧血而停用蘆可替尼，說明僅因貧血而停藥是少見且可控的[25 26]。即便如此，患者仍需定期進(jìn)行全血細(xì)胞監(jiān)測，必要時(shí)根據(jù)血紅蛋白濃度和臨床癥狀，對每個(gè)患者單獨(dú)調(diào)整用藥方案。如需減藥則應(yīng)該逐步減量，大部分患者可以維持 mg id的劑量[11]。

　　輸血對于貧血的患者首先行輸血治療，僅在必要時(shí)輸注，并根據(jù)需要調(diào)整用量直到血紅蛋白穩(wěn)定。特別是對蘆可替尼有明顯的脾臟或癥狀反應(yīng)且能接受輸血的患者，往往能維持蘆可替尼原有劑量[24]。在COMFORT 中，雖然治療開始后接受輸血患者的比例有所增加，但隨即下降到安慰劑組水平。而在 UMP中，輸血依賴患者在治療的前 周接受紅細(xì)胞輸注的人數(shù)最多( .1%)，之后也開始下降。.

　　紅細(xì)胞生成刺激劑紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)的療效已得到評估，在未使用JAK抑制劑的MF患者中，歷史應(yīng)答率高達(dá)30 ~45%。隨后有研究證實(shí)了ESA與蘆可替尼聯(lián)合使用對貧血患者具有良好的耐受性，并且不會對蘆可替尼的療效產(chǎn)生負(fù)面影響[27]。在臨床中得到的經(jīng)驗(yàn)是，ESA可以提高接受蘆可替尼治療患者的血紅蛋白水平，并在一定程度上消除了對輸血的依賴。然而，ESA對MF患者也可能無效，特別是那些嚴(yán)重輸血依賴或內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素水平較高的患者[28]。并且我們無法解釋接受蘆可替尼治療的患者的促紅細(xì)胞生成素水平，因?yàn)樗幬飼�增加促紅細(xì)胞生成素的水平[9]。此外，ESA的作用方式會激活JAK信號通路，潛在地惡化脾腫大，并使評估蘆可替尼的整體臨床效果變得困難。因此還需要進(jìn)一步的研究來探索ESA在治療蘆可替尼相關(guān)性貧血中的潛在作用。

　　雄激素雄激素通過刺激促紅細(xì)胞生成素、增加鐵利用和逆轉(zhuǎn)端粒丟失來治療貧血。蘆可替尼聯(lián)合達(dá)那唑[29] 的試驗(yàn)結(jié)果顯示：

　　31%的貧血患者血紅蛋白升高超過1.0g/dL。同時(shí)達(dá)那唑可能還會帶來其他好處，如減小脾臟和增加血小板計(jì)數(shù)[30]。雖然對部分患者有效，但對那些輸血依賴且受益持續(xù)時(shí)間相對較短的患者療效并不明顯，作用持續(xù)時(shí)間的中位數(shù)為14個(gè)月。此外，它還具有如體重增加、多毛癥、肝毒性和肝臟腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的潛在不良反應(yīng)[31]。

　　糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素一直被用于治療MF患者的貧血。其原理是抑制炎癥刺激，而炎癥刺激可導(dǎo)致MF患者貧血[32]。潑尼松的單藥應(yīng)用通常在其他治療失敗后。有研究表明，起始潑尼松劑量為每天0.5 1mg/kg，后逐漸減量至最低有效劑量，可改善標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后MF患者的貧血和血小板減少[33]。 沙利度胺 來那度胺沙利度胺具有抗血管生成、細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)的特性對PMF具有療效。100 400mg 天的劑量可改善20%~60%患者的貧血。但此劑量具有很大毒性，患者耐受性很差。而50mg/天的沙利度胺與潑尼松聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)應(yīng)用沙利度胺有更好的療效和耐受性[34]。

　　對蘆可替尼聯(lián)合PTD方案(潑尼松 沙利度胺 達(dá)那唑)治療MF的研究[35]顯示：單獨(dú)應(yīng)用蘆可替尼出現(xiàn)貧血或血小板減少的患者，在聯(lián)合應(yīng)用PTD后均有所提高，使紅細(xì)胞輸注依賴的患者擺脫輸血，同時(shí)減少了所有患者蘆可替尼所致的血液學(xué)不良反應(yīng)。血小板升高的患者增加了蘆可替尼劑量，使蘆可替尼對脾大和全身癥狀達(dá)到最佳療效。但對這種聯(lián)合治療反應(yīng)良好的患者仍然很少，這治療方案需要進(jìn)一步評估。來那度胺是沙利度胺的衍生物，與沙利度胺相比療效更好，毒性更小。在MF中來那度胺單獨(dú)或與潑尼松聯(lián)合使用可引起約30%的應(yīng)答率，并且在改善貧血方面特別有效。此外，來那度胺聯(lián)合潑尼松還可有效減少患者骨髓纖維化和JAK2等位基因負(fù)荷[36]。血小板減少癥的處理與貧血類似，蘆可替尼引起的血小板減少在最初的 12周內(nèi)最明顯，隨后會穩(wěn)定下來，但是很少有改善到基線水平，因此血小板減少是比貧血更易導(dǎo)致患者停藥的因素[37]。

　　早期經(jīng)驗(yàn)是通過逐步減少劑量來緩解藥物引起的血小板減少，并降低隨后中斷治療的可能[38 39]。根據(jù)FDA的建議，血小板計(jì)數(shù)<25×10 /L時(shí)維持劑量不變，對于血小板計(jì)數(shù)在25 35×10 /L之間的患者，減量5mg Qd;如果血小板在 周內(nèi)下降20%以上，減量5mg Bid。在臨床實(shí)踐中，血小板計(jì)數(shù)為100 200×10 /L的患者建議起始劑量為15mg Bid，血小板計(jì)數(shù)超過200×10 /L的患者建議起始劑量為20mg Bid。在EXPAND中[40]，蘆可替尼在75~99×10 /L和50~74×10 /L兩個(gè)劑量層的起始劑量為10mg Bid和15mg Bid，安全性與在非血小板減少人群中觀察到的相似，此外沒有觀察到新的不良反應(yīng)。對于中、高危MF，基線血小板計(jì)數(shù)為50 100×10 /L患者，因血小板減少而需減藥或停藥的發(fā)生率分別為24%和16%。綜上所述，對于低血小板計(jì)數(shù)的MF患者，可從5mg Bid的蘆可替尼計(jì)量起始，每日 次遞增至10 mg。這類患者應(yīng)采用個(gè)體化的給藥策略，在保證療效的同時(shí)盡量減少具有出血風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重血小板減少癥的發(fā)生[11]。

　　感染、停藥反應(yīng)及其他非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理

　　感染的處理蘆可替尼是一種強(qiáng)效的免疫抑制劑，可對獲得性和先天免疫反應(yīng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響[41]。在亞洲HBV流行人群中，HBV感染多發(fā)生在圍產(chǎn)期和兒童期，恰逢免疫耐受階段，最終導(dǎo)致慢性攜帶狀態(tài)。血清HBsAg轉(zhuǎn)陰可能發(fā)生在第五個(gè)十年左右，同時(shí)MPN一般也出現(xiàn)在第五或第六個(gè)十年。因此，HBV流行地區(qū)HBsAg陰性、HBcAb陽性的MPN患者更有可能有持續(xù)的隱匿性感染，病毒重新激活的風(fēng)險(xiǎn)更高。有報(bào)道顯示：蘆可替尼治療慢性HBV攜帶者(HBsAg陽性和 或血清HBV DNA陽性 可能導(dǎo)致病毒再激活，因此抗HBV預(yù)防對這些患者很有必要。

　　對HBsAg陰性患者，需要檢測HBcAb來篩選出潛在攜帶者，并進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測。如果不能監(jiān)測，就要對接受蘆可替尼治療的隱匿性HBV感染患者進(jìn)行抗HBV預(yù)防，特別是在HBV流行人群中，因?yàn)椴《局匦录せ羁蓪?dǎo)致患者因肝功能衰竭而死亡。在抗病毒治療期間繼續(xù)進(jìn)行病毒學(xué)監(jiān)測也很重要，如接受含利妥昔單抗免疫化療和造血干細(xì)胞移植的隱匿性乙肝病毒感染者[42]。對于尿路感染、呼吸道感染和皰疹再激活等非典型感染，在治療前應(yīng)仔細(xì)詢問患者的潛在感染風(fēng)險(xiǎn)因素史。若存在高度懷疑，臨床醫(yī)生應(yīng)在治療開始前對患者進(jìn)行活動性感染篩查，并應(yīng)在高危人群中提供預(yù)防性檢測。同時(shí)應(yīng)仔細(xì)防控肺、泌尿道和支氣管的感染，若監(jiān)控指標(biāo)出現(xiàn)異常則需預(yù)防性使用抗病毒等針對性藥物或注射相應(yīng)抗體，積極尋找并治療感染灶，處理感染性并發(fā)癥[43]。此外，建議在應(yīng)用蘆可替尼期間避免使用活疫苗。

　　6結(jié)語

　　蘆可替尼作為一種治療骨髓纖維化的靶向藥物，能夠有效緩解患者的臨床癥狀，尤其是在縮小脾臟方面有著顯著療效，提高了患者的生活質(zhì)量、延長患者生命，為治療骨髓纖維化提供了新選擇。但同時(shí)，該藥對降低突變負(fù)荷的效果并不明顯，并且具有抑制造血、增加感染風(fēng)險(xiǎn)、繼發(fā)腫瘤等不良反應(yīng)。因此在應(yīng)用蘆可替尼時(shí)還要注意藥物不良反應(yīng)并及時(shí)采取相應(yīng)措施，而對于蘆可替尼在臨床的應(yīng)用仍需要進(jìn)一步探索，以期獲得更好的治療策略。

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　　作者：郭強(qiáng)，王京華

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