微針技術(shù)應(yīng)用研究現(xiàn)狀

　　摘 要：微針是通過(guò)微制造加工獲得的一種針狀體，單個(gè)針體尺寸為微米級(jí)，多個(gè)針體組成微針陣列，能夠穿透皮膚角質(zhì)層直達(dá)真皮層，在研發(fā)初期主要用于藥物遞送。與口服給藥相比，微針能避開(kāi)消化系統(tǒng)對(duì)藥物的代謝作用;與注射針頭相比，微針能夠有效減小患者疼痛感，提高患者依從性。此外，微針技術(shù)因?yàn)槠浔憬莸耐钙ぷ饔梅绞�，在疫苗接種、組織液提取、生物標(biāo)志物檢測(cè)、醫(yī)療美容等領(lǐng)域的應(yīng)用也被廣泛開(kāi)發(fā)。微針的制作材料有硅，不銹鋼及生物降解材料，如透明質(zhì)酸、聚乳酸等;從給藥方式上可分為固體、包被、溶解、空心以及水凝膠等多種微針類型。本綜述結(jié)合近年來(lái)微針技術(shù)相關(guān)進(jìn)展，簡(jiǎn)要概述微針的制造材料及作用形式，重點(diǎn)介紹微針在藥物遞送，疫苗接種及組織液提取和生物標(biāo)志物檢測(cè)領(lǐng)域的應(yīng)用，探討微針的機(jī)械強(qiáng)度、生物安全性、無(wú)菌化處理及穩(wěn)定性等對(duì)其在市場(chǎng)上推廣應(yīng)用的影響，并對(duì)其未來(lái)發(fā)展進(jìn)行展望。要 點(diǎn)：(1) 微針技術(shù)是一種微創(chuàng)、便捷而精確有效的先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)。(2) 微針由金屬、玻璃、硅、陶瓷、不銹鋼或生物降解材料等多種材料制備而成。(3) 根據(jù)作用模式，微針包括固體、包被、溶解、空心和水凝膠微針五種類型。(4) 微針技術(shù)廣泛應(yīng)用于藥物遞送、疫苗接種、組織液提取以及生物標(biāo)志物檢測(cè)等領(lǐng)域。

　　關(guān)鍵詞：微針;透皮技術(shù);工作原理;醫(yī)學(xué)應(yīng)用;未來(lái)發(fā)展

　　1 前 言

　　微針是通過(guò)微制造加工而成的一種針狀體，針頭直徑多為幾十微米，長(zhǎng)度一般為幾十微米至幾毫米，多以單針體或多針體陣列形式存在。微針可進(jìn)行皮膚穿刺，因其微創(chuàng)，便捷，而又精確有效的作用模式，已廣泛用于藥物遞送、疫苗接種、組織液提取、生物標(biāo)志物檢測(cè)等。以藥物遞送為例，微針可穿透皮膚角質(zhì)層直達(dá)真皮層，形成微米尺寸給藥通道，使藥物遞送更精準(zhǔn)快速、劑量更穩(wěn)定。相比口服給藥，微針能避開(kāi)消化系統(tǒng)對(duì)藥物的代謝;相比肌肉注射，微針能減少疼痛，提高依從性。因此，微針作為一種新興透皮技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域具有廣闊發(fā)展前景。

　　微針可由金屬、玻璃、硅、陶瓷、不銹鋼或生物降解材料(如透明質(zhì)酸、聚乳酸)等，通過(guò)蝕刻[1-3]、激光切割模具[4]、金屬電鍍[5]、光刻[6]等技術(shù)制備而得;按透皮作用方式，主要分為五類：固體微針、包被微針、溶解微針、空心微針、水凝膠微針。該技術(shù)最早出現(xiàn)于 1976 年[7]，但由于微加工技術(shù)的匱乏，直到20世紀(jì)90年代才得以推廣。據(jù)中國(guó)知網(wǎng)以及 web of Science的文獻(xiàn)檢索分析，微針技術(shù)相關(guān)研究在近二十年來(lái)發(fā)表文章數(shù)逐年升高，十分具有發(fā)展前景。 本文對(duì)近年來(lái)具有代表性的微針研究進(jìn)行梳理歸納，簡(jiǎn)要概述微針的透皮作用方式及制作材料，重點(diǎn)歸納微針的應(yīng)用研究現(xiàn)狀，并對(duì)微針技術(shù)及應(yīng)用中可能存在的問(wèn)題進(jìn)行探討，對(duì)未來(lái)發(fā)展方向進(jìn)行展望。

　　2 微針?lè)诸?/p>

　　當(dāng)前，根據(jù)微針透皮給藥的作用方式，可將微針?lè)譃槲孱悾汗腆w微針、包被微針、溶解微針、空心微針和水凝膠微針，下面簡(jiǎn)要介紹這五類微針的制備材質(zhì)及作用方式，并討論不同微針的優(yōu)缺點(diǎn)。

　　固體微針的作用主要是增強(qiáng)皮膚滲透性[8,9]，需要制作材料具有足夠的韌性，通常由硅[1,10]、陶瓷[11]、不銹鋼[12]、鈦[13,14]、鉭[15]、玻璃[16]等制備而得。固體微針穿透皮膚角質(zhì)層后留下微小孔洞，再在皮膚表面涂覆藥物;藥物經(jīng)小孔進(jìn)入皮膚，達(dá)到局部作用效果，或是經(jīng)毛細(xì)血管吸收，達(dá)到全身給藥的效果[17]。包被微針可將不銹鋼[18]、鈦[19]、硅[20]、陶瓷[21]、聚碳酸酯[22]、聚乳酸[23]等經(jīng)微加工制備而得，且其表面被藥物包被，待微針穿透角質(zhì)層后，藥物從微針進(jìn)入皮膚，給藥完成后再將微針去除。溶解微針是將包裹有藥物的可降解性聚合物經(jīng)微加工技術(shù)制作成微針，當(dāng)其作用于皮膚時(shí)，可降解聚合物會(huì)在皮膚組織中溶解，釋放出包裹的藥物，其制造材料有透明質(zhì)酸[24,25]、殼聚糖[26]、聚乙烯吡咯烷酮[27]、硫酸軟骨素[28]明膠和淀粉[29]等。

　　空心微針是具有中空通道的微針，作用于皮膚后用于藥物輸送，也可以用于組織液提取，制造材料有聚乳酸[30]、硅[31]、金屬[32]、二氧化硅[33]。水凝膠微針是通過(guò)微加工技術(shù)將包裹有藥物的水凝膠制成微針，在進(jìn)入皮膚后，水凝膠與組織液混合后溶脹釋放出其包裹的藥物，待給藥完成后去除微針。水凝膠微針的制造材料有透明質(zhì)酸-丙烯酸甲酯共聚物(HA-MA)[34,35]、聚丙烯酸-馬來(lái)酸共聚物和聚乙烯醇(PAMA/PVA)[36]等。由于作用方式的差異，不同微針的制作材料和使用要求也不同：

　　1.在機(jī)械性能上，固體微針和包被微針的性能較好，空心微針，溶解微針和水凝膠微針的性能較差，且穩(wěn)定性欠佳。

　　2.在生物相容性上，固體微針，包被微針和空心微針作用于皮膚一段時(shí)間后會(huì)拔出，因此對(duì)材料的生物形容性要求較低，如若意外斷裂在皮膚內(nèi)，會(huì)產(chǎn)生一定風(fēng)險(xiǎn);而溶解微針和水凝膠微針，其制造材料均需具有較好的生物相容性，尤其是溶解微針，其針體需斷裂且留在體內(nèi)被完全吸收，對(duì)制作材料的生物安全性有更高的要求。

　　3.在加工工藝方面，固體微針和包被微針的制作工藝最為簡(jiǎn)單，而溶解微針和水凝膠微針需要保持微針的韌性又要具有生物相容性制作工藝相對(duì)復(fù)雜，空心微針兼具微針和中空結(jié)構(gòu)對(duì)制作材質(zhì)和工藝都提出更高的要求，加工最為困難。4.在使用方面，固體微針的使用方式較為繁瑣，需微針刺孔結(jié)合藥物涂覆;包被微針使用簡(jiǎn)便，但礙于其微針上涂層的厚度有限，其遞送量較小，而且涂層還有脫落的可能;溶解微針和水凝膠微針的使用簡(jiǎn)單，它們還可以通過(guò)添加功能性納米顆粒等藥物釋放觸發(fā)裝置，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物或生物制劑釋放動(dòng)力學(xué)的控制;空心微針的使用往往需要伴隨一個(gè)外加裝置進(jìn)行抽吸或是輸送，能夠速率可控地遞送藥物且支持大劑量輸送，優(yōu)勢(shì)十分明顯。此外，空心微針和水凝膠微針均可用于間質(zhì)液的提取。綜上，在具體應(yīng)用中，可根據(jù)操作目的決定微針?lè)N類，并根據(jù)具體需求選擇制作材質(zhì)。

　　3 微針應(yīng)用技術(shù)

　　微針技術(shù)作為一種新型透皮技術(shù)，具有患者依從性好、可控性強(qiáng)、藥物輸送精確有效等特點(diǎn)，在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用被廣泛挖掘。微針技術(shù)在藥物遞送、促進(jìn)傷口愈合、疫苗接種、組織液提取、生物標(biāo)志物檢測(cè)和醫(yī)療美容(圖8)等方面顯示出良好的應(yīng)用前景。

　　3.1 藥物遞送

　　3.1.1 微針遞送胰島素糖尿病，幾乎無(wú)法根治，常規(guī)治療手段是注射胰島素，是當(dāng)今的醫(yī)療難題之一。然而，胰島素作為一種蛋白類激素，口服會(huì)導(dǎo)致其被消化液降解失去功能，只能通過(guò)注射給藥，而注射導(dǎo)致的疼痛以及針頭恐懼癥的存在會(huì)使患者依從性變差。在這種情況下，微針技術(shù)的無(wú)痛透皮給藥提供了治療新途徑[37]。研究人員采用缺氧敏感的透明質(zhì)酸(HS-HA)與2-硝基咪唑通過(guò)共軛自組裝得到包含有胰島素和葡萄糖氧化酶的反應(yīng)型囊泡，并將其添加至微針中。在糖尿病患者高血糖情況下，葡萄糖氧化酶在氧氣存在下氧化葡萄糖引起局部缺氧，使得HS-HA被還原，引發(fā)囊泡的解離并釋放胰島素，達(dá)到智能調(diào)控血糖的作用[38]。類似的研究思路還有使用明膠和淀粉物理混合后作為材料制作溶解微針貼片，在其針體中封裝高胰島素負(fù)載的金納米簇(AuNC)納米載體藥物，使得微針具有葡萄糖反應(yīng)性的胰島素釋放機(jī)制。在進(jìn)入皮膚內(nèi)受到葡萄糖刺激后，金納米簇藥物載體會(huì)分解釋放其中的胰島素，從而使血糖水平下降。實(shí)驗(yàn)中通過(guò)微針貼片在小鼠背部的應(yīng)用，使1型糖尿病小鼠的癥狀得到了有效緩解，并能控制其1-2天內(nèi)的血糖維持在正常范圍[29]。

　　3.1.2 微針遞送抗腫瘤藥物癌癥是當(dāng)前致死率極高的疾病之一，常規(guī)的化療手段，患者不僅痛苦而且會(huì)破壞全身細(xì)胞，造成不可逆損傷，因此十分有必要尋找一種新型的用于定點(diǎn)清除腫瘤細(xì)胞的方式。近期，Wang及其團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了具有抗腫瘤特性的微針貼片。微針由生物相容性好的透明質(zhì)酸和對(duì)pH敏感的葡聚糖納米顆粒組裝而成，并在葡聚糖納米顆粒中加入了anti-PD1抗體和葡萄糖氧化酶。當(dāng)微針貼片插入皮膚后，血液中的葡萄糖會(huì)被貼片中的葡萄糖氧化酶轉(zhuǎn)化成葡萄糖酸，酸性環(huán)境導(dǎo)致葡聚糖納米顆粒解離，從而引發(fā)anti-PD1大量釋放，使T細(xì)胞免于凋亡保留活性，并殺死腫瘤細(xì)胞，達(dá)到抗腫瘤的效果。研究者以患皮膚黑色素瘤的小鼠作為模型，比較了可降解微針貼片、無(wú)降解觸發(fā)器的微針貼片、注射相同劑量游離anti-PD1抗體對(duì)腫瘤的免疫治療效果。結(jié)果表明，可降解微針貼片的療效最好[39]。

　　近期，Chen研究團(tuán)隊(duì)將冷氣氛等離子體(CAP)介導(dǎo)的免疫檢查點(diǎn)阻斷劑(ICB)療法與微針技術(shù)相結(jié)合，使用空心微針運(yùn)輸CAP，使腫瘤細(xì)胞死亡，隨后腫瘤相關(guān)抗原經(jīng)過(guò)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)后啟動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，同時(shí)微針針體中還會(huì)釋放出anti-PD1(一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑)，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤的免疫力[40]。這些實(shí)驗(yàn)都體現(xiàn)了微針在抗腫瘤免疫療法中的潛力，其高效的運(yùn)輸效率和準(zhǔn)確的作用位置，有望取代部分全身輸藥的腫瘤治療方式。

　　3.1.3 微針遞送避孕激素因避孕措施不到位導(dǎo)致的意外懷孕人數(shù)眾多，采取安全且有效的避孕方式是重中之重。當(dāng)下，主流的避孕方式有口服短效避孕藥，皮下埋植避孕激素等。微針技術(shù)為新型避孕方式提供了可能。Li和其研究團(tuán)隊(duì)，以生物可降解的聚乳酸和聚乳酸-乙醇酸包埋左炔諾孕酮用于避孕激素在體內(nèi)的持續(xù)釋放。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，該溶解微針韌性好可穿透皮膚，待進(jìn)入皮膚五秒鐘后微針在剪切力作用下發(fā)生斷裂，留在皮膚中繼續(xù)生效，可使血漿激素濃度在一個(gè)月內(nèi)滿足人體避孕所需水平[41]。該研究給予了一種可能普及的避孕技術(shù)，通過(guò)每月自主使用微針貼片，達(dá)到避孕效果，不需要按時(shí)口服避孕激素或皮下埋植避孕，能夠很大程度上減少漏服藥物的風(fēng)險(xiǎn)，減少對(duì)皮下埋植的恐懼。

　　3.2 利于傷口愈合的微針貼片當(dāng)皮膚破損出現(xiàn)傷口時(shí)，細(xì)菌、病毒等病原體通過(guò)傷口進(jìn)入人體內(nèi)，會(huì)導(dǎo)致發(fā)燒甚至危及生命。因此，加速傷口愈合、避免傷口感染是一直是醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)。Chi及其研究團(tuán)隊(duì)采用生物質(zhì)殼聚糖合成了微針陣列貼片，能夠在抑制傷口炎癥反應(yīng)的同時(shí)，促進(jìn)傷口愈合。殼聚糖天然的抗菌能力，使其已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用到了創(chuàng)口愈合的領(lǐng)域[42]。在藥物裝載方面，該研究團(tuán)隊(duì)采用溫度敏感的水凝膠將血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)封裝在微針貼片的微孔中。當(dāng)炎癥反應(yīng)引起溫度上升時(shí)，微針貼片封裝的溫敏水凝膠發(fā)生溶解，藥物便從水凝膠中釋放，達(dá)到智能給藥的目的。實(shí)驗(yàn)證明，該貼片能夠在傷口愈合過(guò)程中抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)膠原蛋白沉積，還可加快血管等周圍組織的再生速度，有利于傷口愈合[42]。上述研究為微針貼片的應(yīng)用提供了新思路，通過(guò)研發(fā)出類似“創(chuàng)可貼”的微針醫(yī)療用品，能夠更有效地向傷口處組織輸送藥物，發(fā)揮炎癥抑制作用，加快傷口愈合，有望替代創(chuàng)可貼的醫(yī)療位置。

　　3.3 微針用于疫苗接種微針貼片作為一種新型透皮技術(shù)，可一定程度替代傳統(tǒng)的針頭和注射器進(jìn)行免疫接種。TIV-MNP 2015是一項(xiàng)在美國(guó)埃默里大學(xué)展開(kāi)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估了通過(guò)溶解微針貼片和常規(guī)注射手段的流感疫苗免疫以及不良事件概率。實(shí)驗(yàn)從美國(guó)亞特蘭大當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)招募了18-49歲的未懷孕、免疫功能良好的成年人，按照(1:1:1:1)的方式隨機(jī)分為四組，分別接受醫(yī)護(hù)人員使用微針貼片、自行使用微針貼片、肌肉注射等方式接種滅活流感疫苗，并以微針貼片安慰劑作對(duì)照。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，微針貼片及自行使用微針貼片接種滅活流感疫苗組的反應(yīng)原性事件發(fā)生率相似，且大多數(shù)情況較輕。對(duì)于2級(jí)和3級(jí)反應(yīng)原性事件發(fā)生率來(lái)說(shuō)，肌肉注射接種滅活流感疫苗組(12%，25 名參與者中有 3 例)高于以上兩組微針貼片的總和(2%，50名參與者中有一例)。

　　同時(shí)，肌肉注射的疼痛情況較微針組更為嚴(yán)重。但以上兩組微針貼片報(bào)告的局部反應(yīng)原性事件明顯多于肌肉注射組，如接種部位的瘙癢或紅斑。實(shí)驗(yàn)后續(xù)通過(guò)血凝抑制實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了不同接種方式的免疫效果，結(jié)果顯示，醫(yī)護(hù)人員使用微針貼片組、自我使用微針貼片組和肌肉注射組的免疫效果相似。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，微針貼片組的50名參與者中有48名報(bào)告沒(méi)有疼痛，占比96%，而肌肉注射的25名參與者中，僅有18名(82%)報(bào)告為無(wú)痛。[43]。該實(shí)驗(yàn)體現(xiàn)了微針技術(shù)在疫苗接種上的潛力，在接種達(dá)到相同免疫效果的同時(shí)，微針的疼痛以及后續(xù)不良反應(yīng)的情況均較輕。同時(shí)，微針技術(shù)還提供了自我接種疫苗的可能，有望投入市場(chǎng)，讓接種疫苗變得更輕松簡(jiǎn)單，能夠極大程度地提高免疫人群的覆蓋面積。

　　3.4 微針用于生物標(biāo)志物檢測(cè)和組織液提取實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)人體的生物標(biāo)志物水平，評(píng)估人體的生理情況，在生物、醫(yī)療領(lǐng)域具有十分重要地位。Anastasova及其研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建柔性微針傳感器陣列，對(duì)人體汗液進(jìn)行實(shí)時(shí)測(cè)試，報(bào)告了鈉、乳酸和皮質(zhì)醇的水平[44]。此外，Liu研發(fā)出基于比率熒光的微針貼片傳感器，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)體內(nèi)炎癥情況[45]。組織液具有重要醫(yī)療和生理意義，它能夠反應(yīng)局部組織生理狀態(tài)，但在臨床上缺乏簡(jiǎn)單有效的能夠提取納升以上組織液的技術(shù)。組織液采樣的限速步驟是組織液通過(guò)真皮層傳輸?shù)讲蓸悠�，Samant等通過(guò)空心微針和吸力驅(qū)動(dòng)克服了上述問(wèn)題，成功收集了人類皮膚中的組織液[46]，證明了微針貼片在組織液提取上的巨大潛力。但由于組織液其中的生物標(biāo)志物難以檢出，Wang及其研究小組基于金納米棒局域表面等離子共振效應(yīng)，構(gòu)建了等離子態(tài)熒光團(tuán)，并將其應(yīng)用到了微針技術(shù)的后續(xù)檢測(cè)步驟中，檢出限降低了800倍[47]。該實(shí)驗(yàn)證明了微針技術(shù)在生物標(biāo)志物檢測(cè)中的潛在價(jià)值，通過(guò)與其他增強(qiáng)技術(shù)的結(jié)合，有可能為便捷、準(zhǔn)確定量分析打開(kāi)新的路徑。

　　3.5 微針用于醫(yī)療美容隨著年齡增長(zhǎng)，皮膚會(huì)衰老，最明顯的表現(xiàn)是產(chǎn)生皺紋;發(fā)展新技術(shù)用于延緩皮膚衰老、美容除皺具有重要研究意義和市場(chǎng)價(jià)值。近期研究表明，微針技術(shù)在醫(yī)療美容上具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?020年，Zevzdin等報(bào)道了一項(xiàng)基于微針貼片的醫(yī)療美容技術(shù)[48]。研究者們發(fā)展了一種透明質(zhì)酸(HA)包被阿魏酸(一種用于皮膚改善的添加劑)的可溶性微針貼片，用于82名無(wú)皮膚病、健康女性其中一側(cè)的面部眶下區(qū)域。微針貼片持續(xù)使用三周，每周兩次，每次持續(xù)25分鐘。隨后，皮膚科醫(yī)生對(duì)受試者進(jìn)行盲樣評(píng)測(cè)，結(jié)合儀器測(cè)量的褶皺參數(shù)對(duì)實(shí)驗(yàn)效果進(jìn)行評(píng)估。專家評(píng)估顯示，與對(duì)照組相比，89.9%的受試者表皮皺紋減少，涂抹區(qū)域浮腫程度下降，78.3%的受試者皮膚彈性得到改善。儀器測(cè)試結(jié)果顯示，相比對(duì)照組，受試者皮膚平均粗糙指數(shù)和平均波紋度出現(xiàn)了顯著下降。

　　4 微針技術(shù)面臨的問(wèn)題

　　雖然微針技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域已經(jīng)有著十分顯著的成果，有廣闊的應(yīng)用前景，但在其實(shí)際投入生產(chǎn)應(yīng)用前，還有許多問(wèn)題需要解決，比如機(jī)械強(qiáng)度，生物安全性等等，下文中將一一介紹。

　　4.1 機(jī)械強(qiáng)度不同材料制造出的微針具有不同的作用方式和性能，但都存在一定缺陷，主要是生物安全性和機(jī)械強(qiáng)度之間的矛盾。生物相容性較好的材料往往在機(jī)械強(qiáng)度上略遜一籌。當(dāng)前，隨著微針制造技術(shù)的迅速發(fā)展，材料的選擇范圍越來(lái)越寬，尋找最適的微針材料，制作滿足應(yīng)用需求的微針，當(dāng)屬重中之重。

　　4.2 生物安全性數(shù)十年來(lái)，金屬或不銹鋼材質(zhì)的注射器在醫(yī)療中有著極為廣泛的應(yīng)用。因此，金屬或不銹鋼微針的安全性評(píng)估相對(duì)較全。溶解微針的整個(gè)針體在作用后會(huì)斷裂留存在體內(nèi)，因此對(duì)合成材料的生物安全性需要進(jìn)行嚴(yán)格的評(píng)估。除此之外，微針潛在的安全隱患還包括使用處的皮膚感染。研究表明，傳統(tǒng)皮下注射造成感染的風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)自于消毒和針頭的重復(fù)使用[50]，在本綜述所列舉的文章中，皮膚感染情況并未出現(xiàn)。有研究者通過(guò)豬皮進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證明微針穿刺留下孔洞后造成的微生物滲透遠(yuǎn)少于皮下針穿刺[51]。

　　4.3 無(wú)菌化處理微針雖然無(wú)痛，但其本質(zhì)上與皮下注射類似，都會(huì)觸及到生物體的體液，因此微針無(wú)菌化、消毒處理非常重要。微針的消毒方式因微針材質(zhì)及表面涂覆材料的穩(wěn)定性等有顯著差異，比如使用聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)制作的微針 ，其中封裝了牛血清白蛋白(BSA)，熱消毒十分鐘以內(nèi)不會(huì)顯著損害其蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，但超過(guò)二十分鐘則會(huì)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)聚集[52]。而對(duì)于以透明質(zhì)酸制造的微針，顯然無(wú)法在凝膠成型后進(jìn)行高溫滅菌。選用合適手段對(duì)微針進(jìn)行徹底消毒、無(wú)菌化處理是微針技術(shù)在實(shí)際生產(chǎn)中的一大難題，尋找一種普適性的微針制造材料也許能提供解決方案。

　　4.4 穩(wěn)定性

　　微針用于疫苗接種，免疫效果顯著，十分具有吸引力。然而，實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，微針制作完成后，不能立即應(yīng)用前提下，微針表面的抗原會(huì)受保存時(shí)間的影響。Kim一項(xiàng)研究表明，涂有滅活流感疫苗的微針貼片在一個(gè)月過(guò)后，其表面存在的抗原少了大約20%。盡管免疫接種實(shí)驗(yàn)表明，微針?lè)胖靡辉潞笈c新鮮制備微針在對(duì)小鼠進(jìn)行預(yù)防接種后，小鼠有相似的lgG程度(lgG是一種免疫球蛋白，其水平可以反映機(jī)體免疫情況)[53]，但微針在實(shí)際應(yīng)用中如何長(zhǎng)期保持其負(fù)載的滅活病毒或其他生物物質(zhì)的活性也是亟待解決的問(wèn)題。

　　5 結(jié)語(yǔ)與展望

　　近些年來(lái)，隨著微針制造技術(shù)的不斷更新，微針技術(shù)領(lǐng)域越來(lái)越受人關(guān)注，相關(guān)文章的發(fā)表量也在逐年提高。微針有不同的材質(zhì)滿足透皮后不同的作用方式，用于遞送藥物、疫苗接種、生物標(biāo)志物檢測(cè)、組織液提取和美容醫(yī)療等生物醫(yī)療領(lǐng)域。在這些不同的領(lǐng)域中，微針技術(shù)都因?yàn)槠洫?dú)特的作用途徑占據(jù)一席之地。微針能穿過(guò)角質(zhì)層進(jìn)行的應(yīng)用極大程度上減少了疼痛，能使應(yīng)用對(duì)象的舒適感和依從性得到提高。在藥物遞送方面，微針技術(shù)提供了局部給藥的新思路，它能夠使藥物分子從容自如地越過(guò)角質(zhì)層這一強(qiáng)大的屏障，避免了消化系統(tǒng)對(duì)藥物效果產(chǎn)生的影響，也減少了對(duì)藥物分子的形態(tài)以及性質(zhì)的特殊限制。微針技術(shù)在藥物遞送中的便捷性和患者依從性是其最突出的優(yōu)點(diǎn)，其未來(lái)發(fā)展路線十分寬闊，可以開(kāi)發(fā)許多緊急使用的產(chǎn)品，比如在急性心臟病發(fā)作的場(chǎng)景下，基于現(xiàn)有心臟病藥物開(kāi)發(fā)的微針貼片可以對(duì)自救或他人救援提供一定幫助。

　　疫苗接種上，傳統(tǒng)方式是通過(guò)肌肉注射進(jìn)行免疫，這種方式雖然十分有效，但接種過(guò)程需要專業(yè)人員進(jìn)行，也會(huì)產(chǎn)生一定疼痛。微針貼片理想的應(yīng)用將使疫苗接種的方式產(chǎn)生革命性改變，從統(tǒng)一醫(yī)療點(diǎn)的注射免疫，變?yōu)樽孕泄芾淼奈⑨樏庖�，無(wú)痛易接受，提高疫苗接種覆蓋率。在生物標(biāo)志物檢測(cè)方面，通過(guò)選用合適的信號(hào)放大途徑開(kāi)發(fā)出能通過(guò)宏觀變化反應(yīng)生物標(biāo)志物水平的微針貼片，能夠使醫(yī)療診斷變得更加輕松和便捷 ，使我們可以在物資緊缺的環(huán)境下，對(duì)患者病理情況做出更準(zhǔn)確的判斷。

　　此外，微針技術(shù)可以集成到微流控芯片等微型電子平臺(tái)，結(jié)合到穿戴設(shè)備上，對(duì)使用者的健康情況進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，實(shí)現(xiàn)智能化給藥。微針技術(shù)具有廣發(fā)應(yīng)用前景的同時(shí)，依舊面臨著許多問(wèn)題。首先，微針材料的機(jī)械強(qiáng)度和生物安全性需嚴(yán)格評(píng)估。此外，不同膚色、年齡和性別的人皮膚厚度不同，在制造微針時(shí)，需考慮微針群體適用性。同時(shí)，與科研實(shí)驗(yàn)不同，把微針技術(shù)真正投放市場(chǎng)需克服很多困難，比如批量生產(chǎn)問(wèn)題、工業(yè)制造中的消毒問(wèn)題、投入市場(chǎng)時(shí)微針的穩(wěn)定性或有效期問(wèn)題以及微針的制作成本問(wèn)題等，這些都是微針投放市場(chǎng)必須考慮或解決的問(wèn)題。

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　　作者：趙思博， 鮑儀如， 謝 敏

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