Hippo信號通路參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

　　摘要：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是由免疫應(yīng)答異常引起以炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)破壞為特征的自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未被完全闡明。目前發(fā)現(xiàn)廣泛表達(dá)于各個(gè)細(xì)胞譜系中的Hippo信號通路在維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中具有重要作用，并可能參與RA的發(fā)病機(jī)制。本研究簡要闡述了Hippo信號通路及其主要成員參與RA發(fā)病的研究進(jìn)展。

　　關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;發(fā)病機(jī)制;Hippo信號通路

　　類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis，RA)是由免疫應(yīng)答異常引起以炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)破壞為特征的自身免疫性疾病，主要病理表現(xiàn)為滑膜細(xì)胞增生、滑膜炎癥、血管翳形成，進(jìn)而侵蝕軟骨和骨，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和活動障礙[1]。但RA的發(fā)病機(jī)制仍不明確，目前逐漸發(fā)現(xiàn)Hippo信號通路主要成員在免疫調(diào)控過程中具有重要作用，本研究旨在概括Hippo信號通路中核心效應(yīng)分子及其上下游靶點(diǎn)的異常表達(dá)對RA的發(fā)病過程發(fā)揮的重要作用。

　　1Hippo信號通路及主要成員概述

　　Hippo信號通路最初是在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與器官大小調(diào)節(jié)、生長發(fā)育及細(xì)胞增殖、凋亡，是一條在進(jìn)化上保守的生長抑制性信號通路[2]。Hippo信號通路在哺乳動物中也高度保守，在哺乳動物中同源物分別是哺乳動物不育系20樣激酶1/2(mammaliansterile20-likekinase1/2，MST1/2)、薩爾瓦多家族含WW結(jié)構(gòu)域蛋白1、MOB激酶激活因子1A/B、大型腫瘤抑制因子1/2(largetumorsuppressor1/2，LATS1/2)、YES相關(guān)蛋白(Yes-associatedprotein，YAP)和含PDZ結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子(transcriptionalcoactivatorwithPDZ-bindingmotif，TAZ)[3]。

　　Hippo信號通路的主要上游信號分子包括鈣黏蛋白FAT1~4、DCHS1，膜內(nèi)側(cè)膜聯(lián)蛋白NF2、WWC1，非受體蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶14(proteintyrosinephosphatasenonreceptortyp14，PTPN14)以及G蛋白偶聯(lián)受體家族，均對免疫系統(tǒng)具有調(diào)控功能[4]。在哺乳動物經(jīng)典的Hippo信號通路中，其核心激酶由MST1/2和LATS1/2組成，磷酸化的核心激酶進(jìn)一步磷酸化YAP/TAZ復(fù)合體，使其不能進(jìn)入細(xì)胞核，從而抑制其轉(zhuǎn)錄共激活功能，進(jìn)一步抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡[5]。

　　在經(jīng)典Hippo信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)被阻斷或其核心激酶發(fā)生缺陷時(shí)，未磷酸化的YAP/TAZ進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄共激活功能，并與TEA結(jié)構(gòu)域家族轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，進(jìn)而調(diào)控下游靶基因(如結(jié)締組織生長因子等)的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡[6]。Hippo信號通路中的關(guān)鍵激酶MST1/2及其下游的TAZ和YAP在免疫系統(tǒng)中的功能被研究得最為廣泛，它們參與調(diào)控了T細(xì)胞、B細(xì)胞的增殖和遷移，初始T細(xì)胞的分化以及對巨噬細(xì)胞抗菌、抗病毒功能的調(diào)控等[4]。由于Hippo信號通路在進(jìn)化上高度保守，在多個(gè)器官中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，并與多個(gè)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間相互作用，成為國際上關(guān)注的熱點(diǎn)，且在膝骨關(guān)節(jié)炎及自身免疫病中有重要意義[7]。目前，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，研究Hippo信號通路在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用極其必要。

　　2Hippo信號通路參與RA發(fā)病機(jī)制

　　2.1MST1激酶調(diào)控維持自身免疫穩(wěn)態(tài)

　　MST1激酶調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞，特別是對T細(xì)胞的發(fā)育、遷移、歸巢以及維持自身免疫耐受和免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[8]。MST1缺失的小鼠比野生型小鼠表現(xiàn)出粒細(xì)胞減少、T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)目總量下降，外周血中初始T細(xì)胞的數(shù)量也顯著降低，而在肝臟或肺中的效應(yīng)和記憶T細(xì)胞的比例升高[9—10]。MST1基因功能缺失突變可造成人類家族遺傳性的免疫缺陷綜合征，患者淋巴細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞減少，極易發(fā)生多種病原體的感染，并且伴隨各類自身免疫性疾病的發(fā)生[11]。

　　此外，發(fā)現(xiàn)MST1激酶可促進(jìn)叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子p3表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)Treg細(xì)胞的發(fā)育，Treg細(xì)胞主要功能是維持自身免疫耐受及控制自身免疫性疾病，其數(shù)量或功能的改變與自身免疫性疾病、感染、腫瘤等密切相關(guān)[12]。敲除MST1基因的Treg細(xì)胞與抗原遞呈樹突狀細(xì)胞相互連接不足，最終導(dǎo)致Treg的接觸抑制功能受損[13]。

　　RA患者外周血中Toll樣受體(Toll-likereceptor，TLR)高表達(dá)，且在動物體內(nèi)注入肽聚糖、含有非甲基化Cpg基序的寡脫氧核苷酸或雙鏈核糖核酸等TLR配體均可引發(fā)關(guān)節(jié)炎[14]，而MST1/2激酶在小鼠和果蠅的天然免疫防御系統(tǒng)中正是通過TLR活化發(fā)揮重要功能[15]，降低TLR誘導(dǎo)的炎癥因子的表達(dá)[16]。此外，MST1還可以抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB活性[15]，說明MST1激酶可能作為上游免疫調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)自身免疫穩(wěn)態(tài)，當(dāng)其表達(dá)降低時(shí)會出現(xiàn)自身免疫失衡，可能導(dǎo)致RA發(fā)病。

　　2.2PTPN14促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞

　　(rheumatoidarthritisfibroblast-likesynoviocytes，RA-FLSs)的致病行為RA-FLSs是RA組織損傷的關(guān)鍵細(xì)胞，其與細(xì)胞因子相互作用，促進(jìn)了RA的發(fā)生。Bottini等[17]發(fā)現(xiàn)RA患者的RA-FLSs中高表達(dá)PTPN14，當(dāng)敲除PTPN14基因時(shí)則會減弱轉(zhuǎn)化生長因子-β依賴的基質(zhì)金屬酶13的表達(dá)。在RA-FLSs中通過免疫沉淀觀察到PTPN14和YAP結(jié)合形成的復(fù)合物可促進(jìn)RA-FLSs中轉(zhuǎn)化生長因子-β依賴性Smad3的核定位;相反，當(dāng)使用YAP抑制劑維替泊芬時(shí)，可降低腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶-1的表達(dá)以及白介素-6的表達(dá)，抑制RAFLSs的侵襲性，并改善關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度。

　　2.3MST激酶調(diào)控破骨細(xì)胞分化

　　骨骼系統(tǒng)平衡的調(diào)節(jié)主要由破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞發(fā)揮作用，已經(jīng)明確破骨細(xì)胞是RA發(fā)病過程中多關(guān)節(jié)進(jìn)行性軟骨和骨質(zhì)侵蝕破壞、骨礦物質(zhì)密度溶解丟失的重要參與者[18—19]。細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體/細(xì)胞核因子受體κB受體活化因子/護(hù)骨素系統(tǒng)是調(diào)節(jié)該平衡的重要系統(tǒng)[20]。Hippo信號通路在骨平衡的調(diào)節(jié)中也發(fā)揮極其重要的作用。破骨細(xì)胞的前體細(xì)胞來自于骨髓中的造血干細(xì)胞，Hippo信號通路中的核心成員可影響造血干細(xì)胞的分化，進(jìn)一步影響破骨細(xì)胞的分化發(fā)育[21]。

　　其中，MST1/2激酶可能會影響造血干細(xì)胞的基因位點(diǎn)及破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的發(fā)育[21]。缺乏MST2激酶的小鼠可表現(xiàn)出骨質(zhì)疏松，并且破骨細(xì)胞的生成增加而成骨細(xì)胞的生成減少[22]。在破骨細(xì)胞缺失MST激酶時(shí)，核轉(zhuǎn)錄因子κB信號通路可進(jìn)一步被激活，隨后導(dǎo)致破骨細(xì)胞生成增加，同時(shí)響應(yīng)細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體誘導(dǎo)的活化T-細(xì)胞核因子1，耐酒石酸酸性磷酸酶表達(dá)增加;相反，當(dāng)破骨細(xì)胞中MST2過表達(dá)時(shí)則可抑制細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化[22]。

　　Nakashima等[23]發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞活化可通過促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化發(fā)育導(dǎo)致骨結(jié)構(gòu)的破壞，而MST1激酶對T細(xì)胞及其亞群的分化發(fā)育起著至關(guān)重要的作用。體外研究[24]顯示，Caspase3對MST1激酶的切割通過雙膦酸鹽直接促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡，間接說明MST1激酶對于骨破壞過程有保護(hù)作用。研究[25]發(fā)現(xiàn)，MST1激酶在RA患者血清中的表達(dá)水平顯著低于系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者組及健康對照組，且其表達(dá)水平與骨侵蝕程度存在明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，說明MST1激酶在RA患者骨侵蝕中可能為保護(hù)因素。

　　3小結(jié)與展望

　　Hippo信號通路廣泛存在于人體不同細(xì)胞、組織和器官中，不僅在調(diào)控器官的大小、生長和發(fā)育中有重要作用，在維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)定性及調(diào)控滑膜成纖維細(xì)胞及破骨細(xì)胞的分化中也起到重要的調(diào)控作用，Hippo信號通路可能參與了RA的發(fā)病。進(jìn)一步研究Hippo信號通路核心效應(yīng)分子及上下游調(diào)控因子在RA發(fā)病中的具體作用機(jī)制，對于RA未來新的靶點(diǎn)治療的研究將具有重要意義。

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