論文發(fā)表期刊細(xì)胞自噬與肝癌治療

　　本篇文章是由《中華中醫(yī)藥雜志 》1986年創(chuàng)刊，2005年更名)是中國(guó)科協(xié)主管、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)主辦的國(guó)家級(jí)高級(jí)中醫(yī)藥學(xué)術(shù)期刊，是中國(guó)科協(xié)所屬的自然科技期刊中反映中醫(yī)藥學(xué)術(shù)進(jìn)展的中醫(yī)藥學(xué)科雜志。

　　摘要：自噬是真核生物進(jìn)化中細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)進(jìn)行正常新陳代謝的一種生理過程，它是Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡形式之一。近年來隨著自噬與腫瘤研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬不僅能夠抑制肝癌的發(fā)生，而且也能促進(jìn)肝癌的生長(zhǎng)，因此自噬的功能異常在肝癌的發(fā)生、發(fā)展及治療方面有著密切關(guān)系。

　　關(guān)鍵詞：細(xì)胞自噬;腫瘤;肝癌

　　肝癌是世界范圍內(nèi)最常見的10種惡性腫瘤之一，就全球而言，在各種腫瘤致死原因中，肝癌在男性排到第7位;女性排到第9位。[1]近年來隨著自噬與肝腫瘤研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)自噬信號(hào)通路的異常在肝癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及耐藥性等方面發(fā)揮著重要作用。因此，細(xì)胞自噬的研究為肝癌在治療及耐藥性等方面提供了許多新思路。

　　自噬是一個(gè)吞噬自身細(xì)胞蛋白質(zhì)或細(xì)胞器并使其包被進(jìn)入囊泡，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物的過程，藉此實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新，從而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一種蛋白降解途徑。[2]目前，參與自噬調(diào)控的基因被統(tǒng)一命名為Atg(autophagy related gene)，其在進(jìn)化上相當(dāng)保守。參與自噬過程的調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜，至今尚未完全闡明。

　　1.細(xì)胞自噬的發(fā)生及相關(guān)信號(hào)通路

　　根據(jù)底物進(jìn)入溶酶體內(nèi)的途徑不同可將自噬分為3種類型：大自噬(maroautophagy)、小自噬(microautophagy)和分子伴侶介導(dǎo)自噬(chaperone-mediated autophagy.CMA)。大自噬即通常所指的自噬，胞質(zhì)被來源于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的非核糖合體區(qū)域、高爾基等脫落的雙層膜所包繞，即自噬體，并通過細(xì)胞骨架微管系統(tǒng)輸至溶酶體，與之融合形成自噬溶酶體并進(jìn)行降解加工。小自噬與大自噬一樣也發(fā)生相同的包繞過程，但是溶酶體膜自身變形，包裹吞噬細(xì)胞質(zhì)中的底物[3]-[4]。

　　細(xì)胞自噬是一個(gè)動(dòng)態(tài)的多階段，多基因參與調(diào)控的細(xì)胞生理過程，與多種信號(hào)通路有關(guān)。[5]目前研究發(fā)現(xiàn)，TOR蛋白激酶是抗真菌藥雷帕霉素的作用靶點(diǎn)，使用mTOR的抑制劑雷帕霉素可誘導(dǎo)自噬的發(fā)生。在酵母中Atg1和Atg13去磷酸化可以促進(jìn)下游自噬。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，mTOR通過磷酸化S6k1，進(jìn)一步使P70S6k的磷酸化來促進(jìn)mRNA的翻譯，促使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)抑制自噬體膜的形成，這被認(rèn)為是mTOR活性增強(qiáng)而抑制自噬活性的一個(gè)機(jī)制[6]-[7]。

　　2.細(xì)胞自噬與肝癌

　　細(xì)胞自噬與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療有著密切的聯(lián)系。腫瘤是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病變。目前研究發(fā)現(xiàn)，在多種人類腫瘤中均存在自噬活性的改變，可見自噬與腫瘤之間存在著一定的關(guān)系。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，[8]惡性腫瘤有一部分因自噬調(diào)控機(jī)制的異�；蜃允杀旧淼娜毕荻�常導(dǎo)致發(fā)生，約40%前列腺癌，50%乳腺癌和75%卵巢癌等患者中，都出現(xiàn)自噬相關(guān)基因Beclin-1的缺失。Takamura等研究發(fā)現(xiàn)，在敲除小鼠肝臟特異性自噬相關(guān)基因Atg7及嵌合Atg5等也出現(xiàn)了肝細(xì)胞腫瘤現(xiàn)象。因此自噬調(diào)控過程的失調(diào)可引起癌癥等多種疾病的發(fā)生，肝癌也不例外。然而，細(xì)胞自噬的調(diào)控是促進(jìn)肝癌還是抑制肝癌的形成、發(fā)展，至今仍然是一個(gè)研究熱點(diǎn) [9]-[10] 。

　　自噬對(duì)肝癌來說是一把雙刃劍，在肝癌發(fā)生與發(fā)展過程發(fā)揮著不盡相同的作用。正常生理情況下，細(xì)胞自噬有利于細(xì)胞保持穩(wěn)定狀態(tài)，在發(fā)生細(xì)胞應(yīng)激時(shí)，細(xì)胞通過自噬從而抑制細(xì)胞癌變。自噬和衰老細(xì)胞器之間的聯(lián)系提供了一個(gè)其他的自噬抑制腫瘤的作用基礎(chǔ)。自噬介導(dǎo)的腫瘤抑制功能可以清除受損和衰老的細(xì)胞器，從而防止因積累有毒的氧自由基而導(dǎo)致的基因不穩(wěn)定。據(jù)報(bào)道，小鼠的肝癌病變前期肝細(xì)胞自噬活動(dòng)降至正常細(xì)胞的50%，在肝癌細(xì)胞中自噬更是降到正常時(shí)的20%。[11]Qu等發(fā)現(xiàn)Beclin-1單等位基因的缺失會(huì)加速乙型肝炎病毒介導(dǎo)的癌前病變的進(jìn)展，并且Beclin-1(+/-)的小鼠中他們觀察到了肝癌等疾病的發(fā)生。這提示自噬的缺陷或能力的衰退可能有利于腫瘤的惡化。[12]隨著腫瘤的形成，特別是在腫瘤的生長(zhǎng)后期，在腫瘤內(nèi)部癌細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)缺失和低氧等惡劣環(huán)境，細(xì)胞自噬很可能被激活，維持腫瘤細(xì)胞的生存。研究表明，PI3K/Akt-mTOR信號(hào)通路是調(diào)節(jié)自噬途徑關(guān)鍵的調(diào)控因子，PI3K及其下游Akt的激活可以抑制細(xì)胞自噬的發(fā)生而促進(jìn)細(xì)胞的生存，并能防止細(xì)胞凋亡的發(fā)生。在肝癌細(xì)胞中同樣表明，Akt通路的激活可以下調(diào)Beclin-1的表達(dá)而抑制自噬的發(fā)生。Akt和PI3K在功能上屬于原癌基因，受到抑癌基因PTEN的負(fù)調(diào)節(jié)。在肝癌的形成過程中發(fā)現(xiàn)PTEN的突變，PTEN作為腫瘤的抑制基因，可以下調(diào)PI3K/Akt的活性。[13]-[14]

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