生物正交反應(yīng)及其在藥學(xué)中的研究進(jìn)展

　　摘要:最近二十年見證了生物正交反應(yīng)在生物體系中尤其是在活體中的廣泛應(yīng)用.由于其高度的專一性、較高的反應(yīng)速率和良好的生物兼容性,生物正交反應(yīng)為化學(xué)生物學(xué)的發(fā)展和研究生命進(jìn)程帶來了革命性的技術(shù)方法.本文首先簡(jiǎn)要介紹金屬催化的偶極環(huán)加成反應(yīng)、疊氮-烷烴的環(huán)化加成反應(yīng)、逆電子需求的狄爾斯-阿爾德環(huán)加成反應(yīng)和光催化的生物正交反應(yīng);然后總結(jié)了其在藥物化學(xué)中的研究進(jìn)展,包括該反應(yīng)在藥物靶點(diǎn)驗(yàn)證和活性分子結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)等方向的研究概況;最后在此基礎(chǔ)上對(duì)該技術(shù)在藥物化學(xué)中的挑戰(zhàn)和未來發(fā)展進(jìn)行了展望.

　　關(guān)鍵詞:生物正交反應(yīng); 藥物化學(xué); 蛋白質(zhì)標(biāo)記; 活體應(yīng)用; 定點(diǎn)修飾

　　生物正交 反 應(yīng) (Bioorthogonalreaction)是 一 類能夠在生物體環(huán)境系中尤其是在活體動(dòng)物內(nèi)進(jìn)行、且不與 周 圍 其 它 生 物 化 學(xué) 過 程 相 互 干 擾 的 化 學(xué) 反應(yīng)[1-2].由于生物體系的復(fù)雜性,具有高度專一性和快速反應(yīng)能力的生物正交反應(yīng)是化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的重要前沿,為科學(xué)家們研究生命進(jìn)程帶來了革命性的技術(shù)方法,對(duì)生物體系的標(biāo)記和功能調(diào)控有著重要應(yīng)用.生物正交反應(yīng)通過化學(xué)和生物反應(yīng)來選擇性地高效修飾報(bào)告基團(tuán)在靶標(biāo)上。

　　其主要反應(yīng)類型包括初期K.B.Sharpless和 M.Meldal教授發(fā)現(xiàn)的銅催化的疊氮和末端炔基之間的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)(coppercatalyzedazide-alkynecycloaddition,CuAAC),以及Bertozzi教授等改進(jìn)的環(huán)張力型炔烴參與的無金屬催化 劑 使 用 的 環(huán) 加 成 反 應(yīng) (strain-promotedazidealkynecycloaddition,SPAAC).研究者們后來發(fā)現(xiàn)帶有環(huán)張力的烯烴也可以發(fā)生類似的環(huán)加成反應(yīng),尤其當(dāng)采用四嗪和反式環(huán)辛烯時(shí),由于受環(huán)辛烯環(huán)內(nèi)張力釋放和生成氣態(tài)副產(chǎn)物的雙重驅(qū)動(dòng)作用,該逆電子需求的狄爾斯-阿爾德(inverse-electron-demandDielsAlder,IEDDA)反應(yīng)的反應(yīng)速率遠(yuǎn)大于之前的反應(yīng),并能夠用于活體成像等體內(nèi)生物標(biāo)記反應(yīng).除反式環(huán)辛烯外,環(huán)丙烯、降冰片烯、氮雜環(huán)丁烯等具有張力的小環(huán)烯烴也可與四嗪快速反應(yīng).這些革命性的化學(xué)技術(shù)極大地促進(jìn)了化學(xué)生物學(xué)這個(gè)新興交叉領(lǐng)域的發(fā)展.

　　2000年,Bertozzi課題組開發(fā)出能夠用于化學(xué)修飾細(xì)胞表面的Staudinger偶聯(lián)反應(yīng),逐漸開啟了生物標(biāo)記領(lǐng)域的研究熱潮.經(jīng)過20年的發(fā)展,由于具有特異性位點(diǎn)標(biāo)記的優(yōu)點(diǎn)[2],生物正交反應(yīng)已被研究人員廣泛使 用 在 復(fù) 雜 生 物 體 系 中 標(biāo) 記、分 離 和 研 究 蛋白[2]、糖類[3]、脂類[4-5]等不易或者不能通過基因方式修飾的生物活性分子,在活細(xì)胞成像、疾病診斷和生物組學(xué)分析中發(fā)揮了重要的作用.我國(guó)的研究者也在該領(lǐng)域做出了杰出的貢獻(xiàn)[6-7],也綜述介紹了生物正交反應(yīng)的原理和研究現(xiàn)狀.陳鵬等課題組在生物正交反應(yīng)[8-9]、位點(diǎn)特異性標(biāo)記蛋白[10]及其生物正交剪切反應(yīng)(bioorthogonalcleavagereactions,BCRs)[11]等方面分別總結(jié)了該領(lǐng)域的進(jìn)展,該課題組也綜述報(bào)道了生物正交反應(yīng)在我國(guó)的研究進(jìn)展[12].圍繞IEDDA剪切反應(yīng)在生物正交化學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展與生物學(xué)研究中的應(yīng)用尤其是生物成像也有很好的綜述報(bào)道[13].

　　近年來,生物正交反應(yīng)在生物醫(yī)藥研究中也有廣泛的應(yīng)用前景.本文首先簡(jiǎn)要介紹生物正交反應(yīng)的主要類型;然后總結(jié)其在藥物化學(xué)中的研究進(jìn)展,包括該反應(yīng)在藥物靶點(diǎn)驗(yàn)證和藥物活性分子骨架發(fā)現(xiàn)等方向的研究進(jìn)展;最后在此基礎(chǔ)上對(duì)該領(lǐng)域在藥物化學(xué)發(fā)展中的挑戰(zhàn)和未來發(fā)展方向進(jìn)行了展望.

　　1 金屬催化的生物正交反應(yīng)

　　1.1 銅(Cu)催化的生物正交反應(yīng)生物正交反應(yīng)的最顯著要求之一是反應(yīng)具有較高的反應(yīng)速率,而之前發(fā)現(xiàn)的大部分反應(yīng)都難以滿足這個(gè)條件.一價(jià)銅離子催化的疊氮化合物與含有末端炔烴 的 環(huán) 加 成 反 應(yīng) CuAAC 即 “點(diǎn) 擊 化 學(xué) (clickchemistry)”是發(fā)現(xiàn)最早、研究最多的生物正交反應(yīng)之一.

　　疊氮化合物與炔基之間的環(huán)加成反應(yīng)最早是由Huisgen于1963年發(fā)現(xiàn)的,但是該環(huán)加成反應(yīng)條件苛刻,且 反 應(yīng) 速 率 較 慢,而 K.B.Sharpless 和 M.Meldal兩位教授于 2002 年發(fā)現(xiàn)一價(jià)銅離子能夠顯著加快疊氮化合物和炔基之間的環(huán)加成反應(yīng),該反應(yīng)條件溫和,只要在室溫條件下即可進(jìn)行,且反應(yīng)速率大大加快,約為之前的一百萬倍[14-15].將化學(xué)反應(yīng)應(yīng)用到生物體中首先必須要考其慮毒性問題,而前文提到的在生物正交反應(yīng)中起催化作用的一價(jià)銅離子能夠參與產(chǎn)生對(duì)生物體系有毒的活性自由基,嚴(yán)重影響一價(jià)銅離子催化的反應(yīng)應(yīng)用.

　　為了解決這一問題,研究者們發(fā)現(xiàn),加入配體與銅離子形成配合物能夠有效地降低毒性,也可增加該一價(jià)銅的穩(wěn)定性并加快反應(yīng)速率,這種優(yōu)化方式被稱作由配體輔助的 CuAAC.目前已知的配體有寡聚三氮唑類化合物 TBTA[16]和水溶性較好的 THPTA[17],以及其它 TBTA 的水溶性類似物(如 BTTAA、BTTES、BTTP和 BTTPS)[11,18],天然氨基酸組氨酸也可有效輔助 CuAAC反應(yīng)且?guī)缀鯚o細(xì)胞毒性.除了通過配體螯合銅離子來降低生物毒性、提升反應(yīng)速率之外,對(duì) CuAAC的反應(yīng)底物進(jìn)行特定的修飾也能夠使反應(yīng)速率進(jìn)一步加快.一種常用的方法是在疊氮基的鄰位用吡啶來修飾(如疊氮基甲基吡啶),疊氮化合物中的吡啶能夠與銅離子螯合,從而使銅離子更快地參與反應(yīng)[19].Wu等發(fā)現(xiàn),當(dāng)吡啶上含有供電子基團(tuán)時(shí),能進(jìn)一步加快反應(yīng)的速率[20].除了 CuAAC偶聯(lián)反應(yīng)之外,銅催化的生物正交剪切反應(yīng)也被報(bào)道[21].

　　陳鵬等發(fā)展了“雙取代炔丙基/銅試劑”,通過炔丙基的剪切調(diào)控,實(shí)現(xiàn)了非天然氨基酸定點(diǎn)插入的細(xì)胞膜表面受體-配體相互作用的原位調(diào)控[22].這種策略也可拓展至基于氨基或者酚羥基的 ADCs,這種分子內(nèi)剪切反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)選擇性殺傷癌細(xì)胞.

　　1.2 鈀(Pb)催化的生物正交反應(yīng)鈀作為有機(jī)合成中常用的高效催化劑,在生物正交反應(yīng)中也擁有巨大的應(yīng)用潛力.鈀催化的蛋白質(zhì)和小分子的偶聯(lián)反應(yīng)在初期并不理想,直到 2009 年,Davis課題組開發(fā)了一種水溶性配體—ADHP(2-氨基-4,6-二羥基嘧啶)[23].ADHP 與醋酸鈀共存時(shí)能夠高效地催化帶有碘苯基的蛋白質(zhì)與多種苯硼酸類化合物的 Suzuki-Miyaura反應(yīng).

　　兩年后,Lin課題組對(duì) ADHP進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化,發(fā)現(xiàn) N,N’-二甲基化的DADHP能夠和醋酸鈀在細(xì)菌體內(nèi)實(shí)現(xiàn) Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)以標(biāo)記蛋白質(zhì)[24].隨著對(duì)鈀催化生物正交反應(yīng)研究的不斷深入,研究者發(fā)現(xiàn)即使不使用配體也能用鈀高效地催化生物正交反應(yīng).陳鵬課題組設(shè)計(jì)了一種無需鈀催化的 Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng),能夠?qū)�活�?xì)胞內(nèi)位點(diǎn)特異的蛋白質(zhì)進(jìn)行標(biāo)記.該課題組發(fā)現(xiàn)用 PEG 鏈來連接染料和反應(yīng)基團(tuán)時(shí),只需要硝酸鈀即可實(shí)現(xiàn)對(duì)大腸桿菌內(nèi)蛋白質(zhì)的 Sonogashira偶聯(lián)標(biāo)記細(xì)菌,不但效率高,而且沒有細(xì)胞毒性[25].

　　曲曉剛課題組開發(fā)出了一種能夠被光調(diào)控的納米鈀催化劑(如圖3所示),這種催化劑中的鈀被負(fù)載在由偶氮苯和β-環(huán)糊精的超分子復(fù)合物修飾的大孔二氧化硅中,在光照條件下偶氮苯的構(gòu)型發(fā)生變化從而誘導(dǎo)β-環(huán)糊精分子的解離從而恢復(fù)鈀的催化活性,實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)的 Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)[26].

　　生物正交反應(yīng)除了常見的偶聯(lián)反應(yīng)外,還有生物正交剪切反應(yīng),而鈀催化的生物正交剪切反應(yīng)也有著廣闊的應(yīng)用前景.鈀介導(dǎo)的炔丙基/烯丙氧羰基的脫除反應(yīng)是生物正交剪切反應(yīng)中應(yīng)用最多的反應(yīng)之一(如圖4所示).陳鵬課題組在2014年首次報(bào)道了該類鈀催化的剪切反應(yīng),在活細(xì)胞內(nèi)利用鈀催化脫除了炔丙基,完成了賴氨酸的“化學(xué)脫籠”,以此實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的原位激活[27].該課題組還將這類方法應(yīng)用于酪氨酸依賴的蛋白質(zhì)功能原位調(diào)控方法[28].

　　2 無需金屬催化的生物正交反應(yīng)

　　2.1 環(huán)張力誘導(dǎo)的環(huán)加成反應(yīng)(strainpromotedcycloadditionreaction)金屬催化的疊氮和末端炔基之間的環(huán)加成反應(yīng)是使用最為廣泛的生物正交反應(yīng),由于金屬離子會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒性,研究者們通過對(duì)炔基底物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改變開發(fā)出了不需要銅離子催化的疊氮-炔基[3+2]環(huán)加成反應(yīng)(strainpromotedazide-alkynecycloaddition,SPAAC).

　　早在2004年,Bertozzi課題組使用八元環(huán)炔基作為 底 物 與 修 飾 在 細(xì) 胞 表 面 的 疊 氮 基 團(tuán) 進(jìn) 行SPAAC反應(yīng),沒有發(fā)現(xiàn)明顯的細(xì)胞毒性,但是其與疊氮化合物反應(yīng)的速率較低[39].為了提高該反應(yīng)效率,Bertozzi,Boons等研究者們?cè)诎嗽�環(huán)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化[40-42],發(fā)現(xiàn)了更多反應(yīng)速率快的環(huán)辛炔的衍生物[43-44],其中最快的二級(jí)反應(yīng)速率達(dá)到了4.0M-1·s-1.最近,Franzini課題組系統(tǒng)綜述了包括SPAAC在內(nèi)的無需金屬催化的生物正交反應(yīng)的機(jī)理和取代基的反應(yīng),預(yù)期對(duì)該領(lǐng)域?qū)⑵鸬胶芎玫目偨Y(jié)和啟發(fā)作用[45].

　　硝酮也可以替換疊氮作為一種活性基團(tuán)參與疊氮-硝酮環(huán)加成反應(yīng)(strain-promotedalkyne-nitronecycloaddition,SPANC),其反應(yīng)速率比相同條件下的SPAAC反應(yīng)要快30多倍[46].Pezacki課題組發(fā)現(xiàn)環(huán)狀硝酮與八元環(huán)炔的SPAAC的反應(yīng)更快,并成功地實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞表面蛋白質(zhì)的特異性染料標(biāo)記[47].

　　2.2 逆電子需求的狄爾斯-阿爾德反應(yīng)(IEDDA)傳統(tǒng)有機(jī)化學(xué)中,狄爾斯-阿爾德(DA)反應(yīng)是指發(fā)生在富電子雙烯體和缺電子親雙烯體之間的[4+2]環(huán)加成反應(yīng).與之相反,發(fā)生在缺電子雙烯體和富電子親雙烯體之間的[4+2]環(huán)加成反應(yīng)被稱為逆電子需 求 的 狄 爾 斯-阿 爾 德 反 應(yīng) (inverseelectrondemandDiels-Alderreaction,IEDDA).反應(yīng)生成的中間體具有高度環(huán)張力,會(huì)迅速脫去一分子氮?dú)?最終生成六元環(huán)噠嗪分子(如圖9所示)[48].這種反應(yīng)不需催化劑和外源能量驅(qū)動(dòng)就能直接發(fā)生特異性偶聯(lián)反應(yīng),且具有生物兼容性好、反應(yīng)專一性高和反應(yīng)速率快的優(yōu)點(diǎn),這使得該反應(yīng)成為最受關(guān)注的生物正交化學(xué)反應(yīng).

　　2008年,Fox研究組和 Hilderbrand課題組分別獨(dú)立 報(bào) 道 了 這 類 IEDDA 反 應(yīng) 在 生 物 體 系 中 的 應(yīng)用[49-50].此后,研究者們發(fā)展了不同的環(huán)式烯烴和四嗪分子衍生物(如圖10所示)[51-52],將IEDDA 反應(yīng)成功應(yīng)用與熒光物質(zhì)的“增強(qiáng)(turnon)”和蛋白的定點(diǎn)修飾中.

　　傳統(tǒng)方法集中在高度對(duì)稱的四嗪衍生物,該領(lǐng)域的研究者發(fā)現(xiàn)四嗪的3,6位鏈接吸電子基團(tuán)時(shí)反應(yīng)效率較高,但是隨著深入研究,發(fā)現(xiàn)3位和6位的連接基團(tuán)的選擇極為復(fù)雜.陳鵬課題組設(shè)計(jì)了不對(duì)稱四嗪衍生物,結(jié)果表明在3位連接吸電子基團(tuán),在6位連接非吸電子基團(tuán)能夠使反應(yīng)活性與分子穩(wěn)定性達(dá)到最佳平衡,成功地實(shí)現(xiàn)了活細(xì)胞內(nèi)的快速生物正交反應(yīng)[53].此外,Weissleder研究者發(fā)現(xiàn)四嗪所連接的酸性基團(tuán)也會(huì)影響反應(yīng)速率,并提出了“局部酸催化理論”[54].結(jié)果表明,在形成雙環(huán)中間體之后,3位或6位的酸性基團(tuán)會(huì)參與到下一步的異構(gòu)化反應(yīng)之中,動(dòng)力學(xué)上利于發(fā)生后續(xù)消除反應(yīng),且基團(tuán)的酸性越強(qiáng),反應(yīng)速率越快.

　　3 光催化的生物正交反應(yīng)

　　相較于金屬催化的生物正交反應(yīng),光介導(dǎo)的反應(yīng)由于其利用外源光的便捷性和可控性,在時(shí)間分辨等方面具有天然的優(yōu)勢(shì),近年來得到了廣泛的關(guān)注.

　　3.1 紫外光催化的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)在無金屬催化下也得以成功實(shí)現(xiàn).由于二芳基取代的悉尼酮在紫外光的照射下會(huì)快速生成高活性的1,3-偶極中間體,與烯烴發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng),余志鵬課題組通篩選出了高活性二芳基取代悉尼酮,與不同烯烴、炔烴進(jìn)行組合,構(gòu)建了多種生物正交偶聯(lián)反應(yīng)類型,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)生物體系中不同多肽和蛋白質(zhì)的選擇性標(biāo)記[70].

　　四氮唑在被紫外光照射之后生成的活潑1,3-偶極子,與烯烴快速發(fā)生環(huán)加成反應(yīng),是光點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)的代表性反應(yīng)之一.熒光化合物被四氮唑修飾之后通常會(huì)處于淬滅狀態(tài),而當(dāng)四氮唑與烯烴發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)之后會(huì)恢復(fù)熒光.利用這一原理可對(duì)特定的蛋白質(zhì)進(jìn)行標(biāo)記.在大腸桿菌與哺乳細(xì)胞 HEK293的蛋白中定點(diǎn)插入了含有雙鍵的人工合成非天然氨基酸,然后加入四氮唑修飾的無熒光染料進(jìn)入細(xì)胞.

　　Lin等發(fā)現(xiàn)在365nm 的紫外光照射下,染料在大腸桿菌與 HEK293細(xì)胞中均恢復(fù)相應(yīng)的熒光,這得益于四氮唑與非天然氨基酸的雙鍵在細(xì)胞中的快速環(huán)加成反應(yīng)[71].該課題組還開發(fā)了帶有含有雙環(huán)烯烴的效率更高的反應(yīng),其二級(jí)速率常數(shù)高達(dá)(1850±218)L·mol-1·s-1,可以更有效定點(diǎn)標(biāo)記綠色熒光蛋白[72].

　　4 生物正交反應(yīng)在藥學(xué)研究中的應(yīng)用

　　4.1 生物正交反應(yīng)在活性藥物分子發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用在生物體內(nèi),小分子在特定作用器官或病灶位點(diǎn)的原位自組裝是一種發(fā)現(xiàn)藥物活性分子的極具優(yōu)勢(shì)的潛在方法[79].利用生物正交反應(yīng)尤其是疊氮和末端炔基之間的環(huán)加成反應(yīng)把兩個(gè)藥物片段原位連接,可用于設(shè)計(jì)靶點(diǎn)蛋白的抑制劑(如圖18所示)[80].利用這種方法,研究者們通過庫篩選的方法獲得了活性較好的乙酰膽堿酯酶、碳酸酐酶等酶抑制劑[81].

　　作為生物正交反應(yīng)中反應(yīng)速率最快的反應(yīng),逆電子需求的狄爾斯-阿爾德(IEDDA)反應(yīng)可在細(xì)胞中用于發(fā)現(xiàn)活性藥物分子[82],AstexPharmaceutical公司的研究表明,四嗪和反式環(huán)辛烯介導(dǎo)的反應(yīng)可以在活細(xì)胞中 將 BRD4 或 ERK1/2 抑 制 劑 與 E3 連 接 酶CRBN 的配體thalidomide連接起來(如圖19所示),能夠快速優(yōu)化連接方式得到活性很好的 PROTACs分子[83].

　　4.2 生物正交反應(yīng)在靶向藥物遞送和前藥設(shè)計(jì)與激活中的應(yīng)用除了在細(xì)胞中篩選活性分子之外,生物正交反應(yīng)在疾病的靶向藥物遞送尤其是在活體中前藥的遞送和激活中有著廣泛的應(yīng)用,這主要得益于生物正交剪切反 應(yīng) 或 者 click-to-release 反 應(yīng) 的 發(fā) 展.2014 年Bradley和 Uniciti-Broceta等首次利用具有生物相容性的零價(jià)鈀樹脂在斑馬魚的胚胎卵黃囊中催化剪切釋放出熒 光 探 針[84]。

　　這 個(gè) 研 究 直 接 促 進(jìn) 了 4 年 后Weissleder等在小鼠體內(nèi)利用 Pd納米材料催化釋放阿霉素的研究[85],由于該 Pd納米材料能有效地在腫瘤部位累積,這種策略可以極大降低阿霉素的毒副作用.Pd催化的生物正交剪切反應(yīng)也可用于微針?biāo)幬镞f送等領(lǐng)域.最近,Gu研究組開發(fā)了一款能夠?qū)崿F(xiàn)化療藥增效減毒的生物正交 催 化 貼 劑 (BioorthogonalCatalyticPatch),將其貼在小鼠黑色素瘤周皮膚上,明顯減慢了腫瘤增殖速度[86].

　　5 總結(jié)與展望

　　生物正交反應(yīng)為化學(xué)生物學(xué)發(fā)展和研究生命進(jìn)程帶來了革命性的技術(shù)方法,為該領(lǐng)域的核心研究策略之一.過去的20年見證了眾多研究團(tuán)隊(duì)對(duì) CuAAC,SPAAC,IEDDA 等反應(yīng)的機(jī)理、反應(yīng)速率、反應(yīng)前驅(qū)體的設(shè)計(jì)等進(jìn)行的深入研究.由于其高度的專一性、較高的反應(yīng)速率和良好的生物兼容性,生物正交反應(yīng)在細(xì)胞和動(dòng)物中有著越來越多的應(yīng)用.研究者們可以對(duì)蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)、糖等生物大分子定點(diǎn)修飾進(jìn)而成像,也可以對(duì)細(xì)胞、組織和活體動(dòng)物等不同層面的生物結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀測(cè).

　　近年來由于藥物耐藥性問題的不斷出現(xiàn),快速發(fā)現(xiàn)新的活性藥物骨架和新型疾病相關(guān)靶點(diǎn)抑制劑等方法備受關(guān)注.生物正交反應(yīng)已經(jīng)在激酶如乙酰膽堿酯酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)中逐漸嶄露頭角,也加速了 PROTACs連接方式的優(yōu)化.在疾病尤其是腫瘤的靶向治療中,生物正交剪切反應(yīng)也受到了藥學(xué)研究者的青睞,既可以用于蛋白藥物的靶向遞送,也對(duì)小分子藥物在腫瘤部位的富集和滲透起到了極大的促進(jìn)作用,從而提高了其治療效果并能降低藥物毒性.

　　不僅如此,生物正交反應(yīng)對(duì)于在細(xì)胞中原位進(jìn)行藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和藥物動(dòng)力學(xué)研究也有重要意義,也可以與蛋白譜學(xué)分析技術(shù)相結(jié)合,提高藥物脫靶性研究的可靠性.在當(dāng)今生物正交反應(yīng)面臨反應(yīng)新拓展和應(yīng)用新升級(jí)的關(guān)鍵時(shí)期,研究效率更高、原料更加易得、相互正交性和生物兼容性更好的反應(yīng)類型仍然是個(gè)長(zhǎng)期挑戰(zhàn),尤其是用于活體動(dòng)物的生物正交反應(yīng)升級(jí)更加迫切和艱巨.技術(shù)為應(yīng)用而生,如何將這些革命性的技術(shù)應(yīng)用在解決生命科學(xué)和原創(chuàng)新藥發(fā)現(xiàn)中,是生物正交反應(yīng)的下一個(gè)重要發(fā)展方向.期待生物正交反應(yīng)在臨床診斷、小分子藥物、蛋白質(zhì)前藥和 ADC等藥學(xué)領(lǐng)域中有更加廣闊和有效的應(yīng)用前景.

　　參考文獻(xiàn):

　　[1] PRESCHERJA,BERTOZZIC R.Chemistryinlivingsystems[J].NatureChemicalBiology,2005,1(1):13-21.

　　[2] SLETTEN E,BERTOZZIC.Bioorthogonalchemistry:fishingforselectivityinaseaoffunctionality[J].AngewandteChemieInternational Edition,2009,48(38):6974-6998.

　　[3] AGARD NJ,BERTOZZIC R.Chemicalapproachestoperturb,profile,andperceiveglycans[J].AccountsofChemicalResearch,2009,42(6):788-797

　　.[4] HANG H C,WILSONJP,CHARRON G.Bioorthogonalchemicalreportersforanalyzingproteinlipidationandlipidtrafficking[J].AccountsofChemicalResearch,2011,44(9):699-708

　　.[5] FLORESJ,WHITE B M,BREA RJ,etal.Lipids:chemicaltoolsfortheirsynthesis,modification,andanalysis[J].ChemicalSocietyReviews,2020,49(14):4602-4614.

　　[6] YAOZJ,ZHANG Y,CHEN PR.Recentprogressonthedevelopmentofprobesforfluorescentimagingandbio-orthogonalreactions[J].ChineseScienceBulletin,2013,58(28/29):2872-2885.

　　[7] HU YX,ZHANGJY,MIAOYX,etal.Enzyme-mediatedinsituself-assemblypromotesinvivobioorthogonalreactionforpretargeted multimodalityimaging[J].AngewandteChemieInternationalEdition,2021,60(33):18082-18093.

　　作者：溫 琪1,2 羅嘉琰1,3 邵浩東1 鄧張雙4 滕 鵬1

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