臨床醫(yī)學(xué)論文Ⅲ類抗心律失常藥物

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　　【摘要】Ⅲ類抗心律失常藥物是抗心律失常藥物家族中新興的成員，自20世紀(jì)80~90年代開始逐漸應(yīng)用于臨床。這主要是由于CAST等一系列臨床試驗顯示了Ⅰ類藥物的弊端，Ⅰ類藥物雖能抑制器質(zhì)性心臟病患者的心律失常，但增高了死亡率;而Ⅲ類藥物以胺碘酮為代表，對心功能無抑制作用，器質(zhì)性心臟病、心力衰竭患者服用胺碘酮，在抑制心律失常的同時不增高死亡率。因此Ⅲ類藥物取代了Ⅰ類藥物的地位，成為抗心律失常的藥物的中流砥柱。

　　【關(guān)鍵詞】 心律失常;抗心律失常藥;溴芐胺;胺碘酮

　　近年來一些新型Ⅲ類藥物被開發(fā)和應(yīng)用，其中伊布利特(Ibutilide)和多非利特(Dofetilide)已被ACC/AHA治療指南批準(zhǔn)為治療持續(xù)性房顫的一線藥物，Azimilide、Dronedarone等尚處于臨床試驗階斷。Ⅲ類藥物包括傳統(tǒng)的和新型的藥物，其共同的藥理作用為阻滯K+通道，延長心臟所有組織的動作電位時程(APD)和有效不應(yīng)期(ERP)。除索他洛爾外，多數(shù)的Ⅲ類藥物對心功能無抑制作用，故可用于器質(zhì)性心臟病、心力衰竭患者合并的心律失常。Ⅲ類藥物除溴芐胺、胺碘酮外，共同的不良反應(yīng)為促心律失常作用發(fā)生率較高，尖端扭轉(zhuǎn)型室速(TdP)的發(fā)生率>3%[1]。

　　1 傳統(tǒng)的Ⅲ藥物

　　1.1 溴芐胺 溴芐胺是最早用于臨床的Ⅲ類藥物，近年來臨床很少應(yīng)用。本品主要作用于浦肯野纖維和心室肌，延長其動作電位時程和有效不應(yīng)期，故僅對室性心律失常有效[2]。

　　1.1.1 適應(yīng)證：①待續(xù)性室速：20世紀(jì)80年代Castle報道，對利多卡因、普魯卡因酰胺無效的頑固性持續(xù)性室速，溴芐胺的有效率為73%;②急性心梗患者應(yīng)用溴芐胺預(yù)防室顫的發(fā)生，有效率達(dá)99%。另外，對電除顫后反復(fù)發(fā)作室顫者，溴芐胺可作為輔助治療措施。

　　1.1.2 劑量及用法：①心室顫動：可用5 mg/kg(不加稀釋)直接靜脈推注，注射前后進(jìn)行心肺復(fù)蘇;如室顫持續(xù)存在，每15 min可靜注5~10 mg/kg，直至總量達(dá)30 mg/kg;②室速：5~10 mg/kg溶于10%葡萄液50 ml中靜滴10~30 min，維持量為1~3 mg/min靜滴或用5 mg/kg靜注，每6 h1次。

　　1.1.3 不良反應(yīng)及禁忌證：主要不良反應(yīng)為低血壓，有時可引起惡心、嘔吐，偶可引起心動過緩、心臟停搏。無特殊禁忌證，洋地黃中毒引起的室速應(yīng)避免使用。

　　1.2 胺碘酮(可達(dá)龍，Amiodarone，Cordarone) 胺碘酮是當(dāng)前臨床應(yīng)用最廣的抗心律失常藥物，是抗心律失常藥物中療效最高的，也是產(chǎn)生不良反應(yīng)最多的藥物。故美國著名心臟病學(xué)家Prytowsky稱它為“The best of times and the worst of tioes”(時代最好的和時代最壞的)胺碘酮除抑制了3相K+外流外，還兼有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類藥物的作用如阻滯Na+通道、Ca2+通道和非競爭性阻滯β受體作用。

　　1.2.1 適應(yīng)證

　　1.2.1.1 心房顫動：對左室功能不全者合并的房顫，不論時間長短，胺碘酮為首選的復(fù)律藥物。對持續(xù)時間較長的房顫，如無特殊禁忌證，采用電復(fù)律療效更佳。①<7 d的房顫：可打用胺碘酮靜注及靜滴，12 h內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)律可達(dá)50%~60%[3]。筆者多次對急性心肌梗死合并的房顫采用胺碘酮靜注，1~2次劑量(150~300 mg)即可復(fù)律。②持續(xù)性房顫：對不適于電復(fù)律的持續(xù)性房顫可采用胺碘酮復(fù)律，胺碘酮起效十分緩慢，常需數(shù)周才能復(fù)律，筆者觀察到一些患者服用胺碘酮4周以上方恢復(fù)竇律。③房顫復(fù)律后維持竇律：多數(shù)的持續(xù)性房顫復(fù)律后需服用藥物維持竇律，現(xiàn)有的藥物療效均不理想，各種藥物在1年能維持竇律者為50%~70%。其中以胺碘酮療效相對較高。新近文獻(xiàn)報道，胺碘酮與厄貝沙坦或依那普利合用可增強(qiáng)維持竇律的療效[4]，維持竇律藥物的選擇可參考表1。

　　表1 維持竇律藥物的選擇(略)

　　1.2.1.2 室性心動過速：對急性心肌缺血、梗死及各種器質(zhì)性心臟病特別是合并心力衰竭伴發(fā)的持續(xù)性室速，胺碘酮應(yīng)作為首選藥物。先靜注2~3次負(fù)荷量，然后持續(xù)靜滴。對反復(fù)發(fā)作的頑固性室速，應(yīng)同時糾正可能存在的病因如心肌缺血、電解質(zhì)紊亂、低氧血癥及藥物作用等。對存在交感活性增高的情況，并用β阻滯劑十分有效。急性心肌梗死、冠心病并發(fā)的多形性室速伴QT間期正常者胺碘酮常有滿意的療效。

　　1.2.1.3 寬QRS心動過速：對原因不明的寬QRS心動過速若血流動力學(xué)穩(wěn)定，可考慮使用胺碘酮靜注及靜滴，因其對室速有效，對旁路性心動過速由于阻滯旁路傳導(dǎo)也可能終止發(fā)作，對機(jī)率不大的室上速合并室內(nèi)傳導(dǎo)異常(約占寬QRS心動過速的5%~10%)療效雖不滿意，也無明顯負(fù)面作用。

　　1.2.1.4 預(yù)防心源性猝死：一系列臨床研究表明，心肌梗死或充血性心力衰竭患者應(yīng)用胺碘酮可降低心律失常猝死率，也可能降低總病死率，但其療效遠(yuǎn)不如ICD。對心肌梗死后高危心律失常患者(LVEF≤30%，出現(xiàn)非持續(xù)性室速或心臟電刺激可誘發(fā)出室速/室顫)，安放ICD是首選的治療措施，如無條件安放ICD，服用胺碘酮(可與β阻滯劑合用)也有相當(dāng)?shù)寞熜�且比較安全[5]。心力衰竭患者已服用ACEIR、β阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑者，無需加用胺碘酮預(yù)防心律失常性猝死，如伴有非持續(xù)性室速或房顫可考慮加用胺碘酮。

　　1.2.2 劑量及用法：①靜脈用藥：對持續(xù)性室速、房顫伴快速心室率者，先用負(fù)荷量150 mg靜滴10 min(如有心衰應(yīng)減慢靜滴速度)，必要時間隔10~15 min后可再重復(fù)1~2次，然后用1~15 mg/min，靜滴6 h，以后根據(jù)病情逐漸減慢至05 mg/min，24 h用量為1 200~2 000 mg。靜注胺碘酮后即使不能立即終止心律失常發(fā)作，但可明顯減慢心室率，從而改善血流動力學(xué)變化;若心律失常停止發(fā)作，可改用靜滴(05 mg/min)或口服胺碘酮鞏固療效預(yù)防復(fù)發(fā)。對頑固性室速/室顫，常需靜滴胺碘酮4~5 d以上[6]。②口服胺碘酮對持續(xù)性房顫復(fù)律或預(yù)防室速復(fù)發(fā)，可用負(fù)荷量600~800 mg/8~12 d，最后用中間量400 mg/10 d，最后改為維持量200 mg/d。

　　1.2.3 不良反應(yīng)及禁忌證：①不良反應(yīng)：胺碘酮的不良反應(yīng)較多，但均為心外性。胺碘酮的促心律失常作用發(fā)生率很低，胺碘酮雖可引起QT間期延長，但反映心室復(fù)極均勻一致的延長，不增加跨室壁復(fù)極離散度(TDR)，故不易誘發(fā)折返激動及TdP。據(jù)17組2 878例(1982~1999年)薈萃分析，胺碘酮發(fā)生率為07%[7]。胺碘酮發(fā)生TdP者多并存其他危險因素如合并低鉀血癥、心動過緩或與其他可延長QT間期的藥物合用。胺碘酮的心外不良反應(yīng)主要為肺纖維性變、甲狀腺功能改變、肝硬化和皮膚改變等。長期服用胺碘酮應(yīng)定期拍攝胸片(第一年每3個月1次，第二年每6個月1次)、測定甲狀腺功能、肝功能等。肺纖維性變?yōu)樽顕?yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率1%~5%，與劑量相關(guān)，每日用量<200 mg者發(fā)生率甚低。肺纖維性變患者可能無癥狀，也可能出現(xiàn)發(fā)熱、干咳、呼吸困難等。肺纖維性變胸片改變有時與肺淤血不易鑒別，必要時給予利尿劑、血管擴(kuò)張劑試驗治療后再行觀察。對疑難病例可進(jìn)行67鎵掃描、肺CT檢查及肺組織活檢。②禁忌證：碘過敏、二度以上的房室傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征和低血壓患者禁用。束支傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭患者慎用。

　　1.2.4 藥物的相互作用：胺碘酮可與肝臟細(xì)胞色素P450緊密結(jié)合，抑制肝酶活動，故可影響許多藥物在肝臟代謝。另外，胺碘酮清除半衰期特長(26~107 d)，當(dāng)其與某些藥物發(fā)生相互作用，可產(chǎn)生長時間的影響。胺碘酮可增高普魯卡因酰胺、奎尼丁、地高辛的血濃度，增強(qiáng)華法林的抗凝作用。當(dāng)胺碘酮與上述藥物合用，后者劑量應(yīng)減少1/3~1/2，并應(yīng)進(jìn)行有關(guān)的實(shí)驗室檢測。低血鉀、低血鎂可增加胺碘酮的促心律失常作用，用藥前應(yīng)注意補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂。胺碘酮與一些可能延長QT間期的非心血管藥物如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、無鎮(zhèn)靜作用的抗組織胺、抗霉菌藥、三環(huán)類抗抑郁藥合用時，可能增高TdP發(fā)生率，應(yīng)密切注意[7]。

　　1.3 索他洛爾(心得怡，Sotalol) 索他洛爾為等克分子的右旋(d)和左旋(1)同分異構(gòu)體的消旋化合物。1-索他洛爾具有β受體阻滯作用，為非選擇性，無內(nèi)在擬交感神經(jīng)活性。1-索他洛爾和d-索他洛爾均可抑制Ikr(延遲整流鉀外流快速激活通道)，延長心肌組織的APD和ERP。索他洛爾可延長QT間期，延長的程度與劑量、血濃度密切相關(guān)。半衰期為10~20 h，腎功能不全患者半衰期明顯延長。

　　1.3.1 適應(yīng)證：①房顫復(fù)律后維持竇律：索他洛爾復(fù)律的療效很差，但復(fù)律后維持竇律的療效不亞于奎尼丁或普羅帕酮，其優(yōu)于Ⅰ類藥物之處在于即使房顫復(fù)發(fā)心室率緩慢而不引起癥狀。另外，索他洛爾具有β受體阻滯作用，對冠心病患者較為適宜。對不適宜或不能耐受胺碘酮患者，可采用索他洛爾維持竇律或防止陣發(fā)性房顫復(fù)發(fā);②室性心律失常：索他洛爾對室速常有明顯的療效，靜注索他洛爾終止單形性持續(xù)性室速發(fā)作的療效高于普魯卡因酰胺，對急性心梗合并的室速也很有效�？诜�索他洛爾可控制頻發(fā)性室性早搏;③預(yù)防心源性猝死：ESVEM顯示，對癥狀性室速/室顫患者，索他洛爾的療效明顯高于Ⅰ類藥物，索他洛爾組患者心律失常復(fù)發(fā)率僅為Ⅰ類藥物組的1/2，心律失常性死亡和總病死率也明顯低于Ⅰ類藥物組，而且索他洛爾長期和短期服用均易耐受，但索他洛爾的療效不如ICD[8]。

　　1.3.2 劑量及用法：①靜注：(0.2~2)mg/kg(通常用1.5 mg/kg)加入葡萄糖液中緩慢注射;②口服：開始用80 mg，每日2次，以后逐漸增量，以不超過320 mg/d為宜。索他洛爾的清除率與腎功能密切相關(guān)。輕、中度腎功能減低者服藥間隔應(yīng)延長至24~48 h。用藥監(jiān)測血鉀、血鎂水平，將其調(diào)整至正常高限。

　　1.3.3 不良反應(yīng)與禁忌證：①不良反應(yīng)：索他洛爾的心外不良反應(yīng)明顯低于胺碘酮，主要與β阻滯作用有關(guān)如心動過緩、血壓過低、誘發(fā)支氣管哮喘和房室傳導(dǎo)阻滯，但較輕微;主要的不良反應(yīng)為誘發(fā)TdP，其發(fā)生率與劑量密切相關(guān)，劑量在240~320 mg/d時發(fā)生率為1%~2%，>480 mg/d時發(fā)生率>5%。TdP多發(fā)生于服藥3 d之內(nèi)，開始服用或增加劑量時應(yīng)住院觀察，女性、心臟擴(kuò)大、心功能不全、器質(zhì)性心臟病患者、長QT間期和血清肌酐升高者較易發(fā)生TdP。②禁忌證：大體同β阻滯劑的禁忌證：支氣管哮喘、二度以上的房室傳導(dǎo)阻滯患者禁用;已有QT間期延長和重度腎功能不全也應(yīng)避免使用;心功能不全、老年人(特別是女性)、輕中度腎功能不全者慎用。

　　2 新型的Ⅲ類藥物

　　2.1 伊布利特(Ibulitide) 伊布利特的主要藥理作用為抑制K+外流(Ikr)和激活慢鈉內(nèi)流，為當(dāng)前轉(zhuǎn)復(fù)房顫/房撲最有效的藥物。如同其他Ⅲ類藥物一樣，對心功能無抑制作用，故可用于器質(zhì)性心臟病和心功能不全患者，由于廣泛的肝臟首次通過作用，目前尚無口服制劑。

　　2.1.1 適應(yīng)證：本品主要用于轉(zhuǎn)復(fù)持續(xù)性房撲/房顫，對房撲的有效率高于房顫。一些隨機(jī)臨床試驗顯示，<90d的房撲、房顫，伊布利特的轉(zhuǎn)復(fù)率分別為70%、50%和50%、30%，療效高于索他洛爾、普羅帕酮，不亞于胺碘酮。伊布利特可增高電轉(zhuǎn)復(fù)的成功率。服用胺碘酮者使用伊布利特仍然有效，且不增高TdP發(fā)生率。

　　2.1.2 劑量及用法：常用劑量為1 mg靜脈緩注10 min，注射完畢10 min后無效可重復(fù)之。第2次劑量和體重<60 kg首次劑量均為05 mg，也有人主張第2次劑量也為1 mg。靜注伊布利特前應(yīng)將血鉀調(diào)整至38 mmol/L，Hersi等主張，在靜注伊布利特1 mg前先靜注硫酸鎂25 g(稀釋成10%或更低的濃度靜脈緩注)。靜注伊布利特應(yīng)在心電監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，如轉(zhuǎn)為竇性心律，立即停止靜注。TdP多發(fā)生于靜注藥物40 min內(nèi)，靜注后應(yīng)持續(xù)監(jiān)護(hù)4h，如出現(xiàn)TdP，立即緩慢靜注硫酸鎂2~25 g(如注射前未用過硫酸鎂)，如TdP持續(xù)存在，可予電除顫。<75%的患者可能復(fù)發(fā)房撲、房顫，故靜注終止急性發(fā)作后，應(yīng)口服藥物維持療效如索他洛爾、普洛帕酮等�？诜�藥物不要早于靜注伊布利特后4h，以免增高促心律失常作用發(fā)生率。

　　2.1.3 不良反應(yīng)及禁忌證：①不良反應(yīng)：伊布利特的主要不良反應(yīng)為誘發(fā)TdP，發(fā)生率平均為43%，電解質(zhì)紊亂、已往發(fā)作過TdP者或與其他延長QT間期的藥物(胺碘酮除外)合用，可增高其發(fā)生率。②禁忌證：基礎(chǔ)心電圖QT間期延長、電解質(zhì)紊亂、合并充血性心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛應(yīng)禁用或慎用[1，2]。

　　2.2 多非利特(Dofelitide) 多非利特的主要藥理作用為抑制K+通道(Ikr)，明顯延長QT間期和QTc，對心功能無抑制作用，也不影響血壓�？煽诜�或靜注，目前臨床應(yīng)用的制劑主要為口服片劑。

　　2.2.1 適應(yīng)證：多非利特的主要適應(yīng)證為轉(zhuǎn)復(fù)房撲/房顫和預(yù)防復(fù)發(fā)，療效高于索他洛爾、普洛帕酮等，靜注多利特療效高于胺碘酮，但可誘發(fā)TdP，而胺碘酮組無TdP發(fā)生。

　　2.2.2 劑量及用法：一般采用口服，常用的劑量為250~500 μg,每日2次。靜注劑是為4~8 μg/kg。

　　2.2.3 不良反應(yīng)及禁忌證：①不良反應(yīng)：主要不良反應(yīng)為誘發(fā)TdP。DIAMOND試驗顯示，762例急性心肌梗死患者服用多非那特有32例發(fā)生TdP，其中2例死亡。無器質(zhì)性心臟病患者服用多非利特也可能發(fā)生TdP，應(yīng)注意觀察。當(dāng)QT/QTc延長15%或>500 ms時，多非利特應(yīng)該減量。維拉帕米、西米替丁、磺胺藥等可升高多非利特血濃度，應(yīng)避免合用。②禁忌證：心電圖已有QT間期延長，中、重度腎功不全者禁用，輕度腎功能不全者根據(jù)QT/QTc調(diào)整劑量。

　　2.3 Azimlide Azimlide與其他新型Ⅲ類藥物不同，在阻滯Ikr同時又阻滯Iks(延遲整流鉀電流緩慢激活通道)，對動作電位的影響不呈逆頻率依賴性，在心率增速、交感神經(jīng)興奮時均可延長心臟所有組織的APD和ERP，發(fā)揮其抗心律失常作用。

　　2.3.1 適應(yīng)證：主要的適應(yīng)證還是轉(zhuǎn)復(fù)房撲/房顫和預(yù)防其復(fù)發(fā)。由于動物實(shí)驗顯示，本品可優(yōu)先增加缺血區(qū)心肌細(xì)胞的EPR，故推測其對預(yù)防心肌梗死后患者折返性室性心律失常很可能有效。旨在評估Azimilide對心肌梗死后合并心功能不全患者每日服用Azimilide 100 mg，隨訪1年，總病死率與安慰劑組并無顯著差別，但房顫發(fā)生率明顯低于對照組。Sorian等(2004年)對633例安放ICD有隨機(jī)、雙盲試驗顯示、每日服用Azimilide 75 mg、125 mg，治療組室速發(fā)生次數(shù)和ICD電擊次數(shù)明顯低于安慰劑組[1，9]。

　　2.3.2 劑量及用法：本品尚未正式投入市場，故其用量尚無統(tǒng)一的規(guī)定。由于本品半衰期長，每日服用一次即可，臨床試驗的口服量為(75~125)mg/d，靜注量為(01~2)mg/kg。

　　2.3.3 不良反應(yīng)及禁忌證：①不良反應(yīng)：Azimilide可引起QT/QTc延長，對PR間期和QRS時間無影響，偶可誘發(fā)TdP，發(fā)生率05%~08%。極少數(shù)服用者早期可發(fā)生可逆性白細(xì)胞減少。②禁忌證：心電圖已有QT/QTc延長、中性粒細(xì)胞減少者慎用或禁用。

　　2.4 Dronedarone Dronedarone為胺碘酮的非碘衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與胺碘酮相似，不影響甲狀腺代謝，半衰期縮短至20~30h，因具有阻滯M2受體作用，故減慢心率作用不明顯。本品的藥理作用與胺碘酮相似，除阻滯K+通道外，還可阻滯Ca2+通道和鈉通道等。初步的臨床試驗顯示，本品不影響甲狀腺功能，對肺、眼毒性均較低，TdP發(fā)生率較低。新近在新奧爾良舉行的第26界心律學(xué)會上，有兩項較大規(guī)模的臨床試驗顯示Dronedarone用于房顫是安全和有效的[10]。預(yù)測Dronedarone將會有廣闊的應(yīng)用前途。

　　2.5 Tedisamil(KC-8857) Tedisamil原用于抗心肌缺血，近來證明其可同時阻滯Iks和Ikr，終止房撲/房顫發(fā)作快速有效。新近發(fā)現(xiàn)其促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，由于心率加快又可繼發(fā)性抑制Ito通道(1相短暫性鉀外流)，可使Brugada綜合征的動作電位時程和2相平臺期恢復(fù)正常，從而防止2相折返和多形性室速的發(fā)生。其確切療效和安全性有待于進(jìn)一步研究[11]。

　　當(dāng)前還有許多新型的Ⅲ類藥物處于臨床試驗和臨床前試驗階段，有關(guān)Ⅲ類藥物的研究可以說方興未艾。相信一些安全有效的Ⅲ類藥物將不斷被開發(fā)和使用，有可能使心律失常的藥物治療提高到一個新水平。

　　參考文獻(xiàn)

　　1.浦介麟.新型Ⅲ類抗心律失常藥物臨床應(yīng)用的進(jìn)展[J].長城心臟快訊，2005，2(6):38

　　2張文博.心血管藥物臨床應(yīng)用的新進(jìn)展[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002.68~69，79~80

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