建立上海市藥物臨床試驗(yàn)日常監(jiān)管機(jī)制的探討

　　摘要由于上海市有豐富、優(yōu)質(zhì)的臨床研究資源，以及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案制落地，上海市的藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量增長(zhǎng)迅速�！端幤纷�冊(cè)管理辦法》規(guī)定了省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的日常監(jiān)管及違法行為的查處。本文通過(guò)分析美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)管模式、上海市藥物臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)部監(jiān)管情況，探討通過(guò)借鑒國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)指南提高臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的質(zhì)量管理體系建設(shè)能力，以臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)為抓手加強(qiáng)對(duì)研究者團(tuán)隊(duì)及申辦方的質(zhì)量監(jiān)管，加強(qiáng)培訓(xùn)和基于風(fēng)險(xiǎn)的日常監(jiān)管等多項(xiàng)措施并舉的藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管機(jī)制。

　　[關(guān)鍵詞]臨床試驗(yàn);組織和管理;質(zhì)量改進(jìn)

　　藥品作為一種特殊的商品，它的上市和流通在各個(gè)國(guó)家都有嚴(yán)格的法律、法規(guī)進(jìn)行監(jiān)管。在眾多遞交申請(qǐng)上市的資料中，其中最主要的就是藥品的生產(chǎn)數(shù)據(jù)、非臨床研究數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。在這些數(shù)據(jù)中，可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)于臨床試驗(yàn)科學(xué)性的判斷和預(yù)測(cè)藥物上市后對(duì)更大人群的有效性和安全性的作用更為直接和重要。通過(guò)開展藥物審批上市前的臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查，可以發(fā)現(xiàn)并解決臨床試驗(yàn)的各種質(zhì)量問(wèn)題，為臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)可靠性提供保障。

　　但是，由于現(xiàn)場(chǎng)核查是在臨床試驗(yàn)完成后開展，因試驗(yàn)設(shè)計(jì)和質(zhì)量管理的不完善對(duì)受試者安全和權(quán)益的損害已經(jīng)發(fā)生，或者一些本可以上市的藥品因?yàn)榕R床試驗(yàn)的質(zhì)量管理問(wèn)題導(dǎo)致數(shù)據(jù)可靠性存疑未能獲得批準(zhǔn)，同時(shí)，低質(zhì)量的臨床研究擠占了大量醫(yī)院和患者資源而不利于整個(gè)藥物研發(fā)行業(yè)的良性發(fā)展，藥品注冊(cè)發(fā)起的現(xiàn)場(chǎng)核查尚不能完全解決上述問(wèn)題。

　　隨著2019年12月日正式生效的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案制正式落地，未來(lái)將會(huì)有越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)通過(guò)新增備案來(lái)開展藥物臨床試驗(yàn)。2020年月日起施行的《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定了省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的日常監(jiān)管及違法行為的查處。如何基于當(dāng)前有限的監(jiān)管力量開展高效能的監(jiān)管，建立科學(xué)的日常監(jiān)管機(jī)制，是擺在省級(jí)藥品監(jiān)管部門面前的一個(gè)新課題。

　　本研究通過(guò)收集和分析國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，并對(duì)上海市藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行抽樣問(wèn)卷調(diào)查，開展研究者、機(jī)構(gòu)管理人員、申辦方合同研究組織(CRO)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理人員和監(jiān)管部門四個(gè)層面的專家訪談與焦點(diǎn)組討論(focusgroupdiscussion)，總結(jié)國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)監(jiān)管模式、上海市藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀及內(nèi)部監(jiān)管情況，探討建立上海市藥物臨床試驗(yàn)日常監(jiān)管機(jī)制。

　　美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管模式FDA設(shè)置生物研究監(jiān)查項(xiàng)目(bioresearchmonitoring，BIMO)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行全面監(jiān)查，在所有的BIMO檢查中，針對(duì)臨床研究者的核查比例最高，這點(diǎn)與我國(guó)當(dāng)前的數(shù)據(jù)核查以核查研究機(jī)構(gòu)為主類似。FDA公布的2019年財(cái)政報(bào)告顯示，該年度共對(duì)臨床研究者進(jìn)行了779次核查，包括600次國(guó)內(nèi)核查、179次海外核查，是倫理委員會(huì)(140次)和申辦方/CRO(113次)核查總數(shù)的倍.

　　其中，需要進(jìn)行整改的項(xiàng)目占23.7%，但僅有0.4%需要強(qiáng)制整改(offialactionindicated)，這也從側(cè)面顯示了美國(guó)臨床研究者對(duì)法規(guī)、GCP和方案的良好依從性。關(guān)于對(duì)臨床試驗(yàn)申辦方/CRO的現(xiàn)場(chǎng)核查，F(xiàn)DA2007-2014財(cái)政年度工作報(bào)告顯示對(duì)其的現(xiàn)場(chǎng)核查比例呈上升趨勢(shì)，2007財(cái)政年度為8%，2011財(cái)政年度升至15.6%，2012年下降至11.3%，并在2013、2014財(cái)政年度基本維持在這一水平。

　　盡管FDA對(duì)申辦方/CRO的核查相對(duì)于對(duì)研究者和機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的核查數(shù)量是最少的，但其核查結(jié)果分級(jí)中強(qiáng)制整改的比例最高，2007年和2008年強(qiáng)制整改的比例分別是22%和19%，這可能也是2007年至2011年針對(duì)申辦方/CRO的核查比例大幅上升的一個(gè)主要原因。而最近年(2015-2019財(cái)政年度)的工作報(bào)告顯示，F(xiàn)DA對(duì)臨床試驗(yàn)申辦方/CRO的現(xiàn)場(chǎng)核查比例逐年下降，由2015年的10.5%下降到2019年的8.1%;隨著強(qiáng)制整改在2015年至2019年從8%降至4%，針對(duì)申辦方/CRO的核查的比例也逐年下降。

　　上海市藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀截止2019年12月，本市通過(guò)臨床試驗(yàn)資格認(rèn)定的機(jī)構(gòu)共有59家，其中三級(jí)醫(yī)院35家、二級(jí)醫(yī)院18家、社會(huì)辦醫(yī)療機(jī)構(gòu)家、部隊(duì)醫(yī)院家，有家為2019年新通過(guò)資格認(rèn)定的機(jī)構(gòu)。分析2018年49家非部隊(duì)機(jī)構(gòu)向市藥品監(jiān)管部門提交的年度報(bào)告(2019年內(nèi)部課題研究報(bào)告)發(fā)現(xiàn)，2018年度本市在研藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目048項(xiàng)，比2016年增長(zhǎng)72.4%，2016年Ⅰ期生物等效性(BE)、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期臨床試驗(yàn)的占比分別為10.74%、14.21%、61.82%、13.22%，2018年分別為24.2%、19.1%、50.2%、6.3%，可以看到早期臨床試驗(yàn)和BE試驗(yàn)的占比增長(zhǎng)較快，反映了2017年藥品審評(píng)審批制度改革后新藥研發(fā)的活躍程度。同時(shí)也意味著對(duì)臨床試驗(yàn)的資源需求，包括對(duì)研究者及其團(tuán)隊(duì)、研究中心的研究設(shè)施以及研究中心的質(zhì)量管理團(tuán)隊(duì)的需求在急劇的增加，這對(duì)于當(dāng)前已處于滿負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)的醫(yī)療資源供給是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

　　目前臨床試驗(yàn)中較為普遍的現(xiàn)象是由比較資深的臨床專家作為該研究中心的主要研究者承接臨床試驗(yàn)，但試驗(yàn)過(guò)程中的主要操作和對(duì)受試者的安全觀察和處置更多的是由臨床經(jīng)驗(yàn)尚淺的助理研究者完成。而臨床研究協(xié)調(diào)員(CRC)的加入，在客觀上把研究者和助理研究者從臨床試驗(yàn)的事務(wù)性操作中解放出來(lái)，使得他們能夠?qū)Ｗ⒂谛枰�醫(yī)學(xué)判斷的事務(wù)。CRC制度起源于美國(guó)，其目的是協(xié)調(diào)研究者和監(jiān)查員保質(zhì)保量地完成臨床研究，在美國(guó)、日本和歐洲都已經(jīng)發(fā)展相當(dāng)成熟，甚至有時(shí)CRC已經(jīng)成為臨床研究的主體，即臨床試驗(yàn)有專門的CRC團(tuán)隊(duì)，而研究者僅在需要進(jìn)行醫(yī)學(xué)判斷時(shí)出現(xiàn)。

　　我國(guó)已經(jīng)有越來(lái)越多的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要求CRC參與臨床研究。相對(duì)于美國(guó)、日本和歐洲的CRC團(tuán)隊(duì)，我國(guó)的CRC團(tuán)隊(duì)還在初期階段，其專業(yè)化程度還在建設(shè)過(guò)程中。由于CRC的資質(zhì)和能力差異巨大，這也大大影響了臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，逐漸成為質(zhì)量監(jiān)管的重要對(duì)象。在眾多潛在質(zhì)量問(wèn)題中，最為突出的問(wèn)題是CRC的流動(dòng)性。由于CRC的定位和職責(zé)劃分尚不清晰明確，且完成的主要工作是臨床試驗(yàn)最為基礎(chǔ)的操作，因此對(duì)人員資質(zhì)和專業(yè)化要求不高，甚至有很多人誤以為CRC是臨床監(jiān)查員(CRA)的下級(jí)。這些都造成了CRC總體待遇不高，職業(yè)道路發(fā)展不清晰，整體的流動(dòng)率高的現(xiàn)狀，對(duì)于臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

　　上海市藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)部監(jiān)管情況2004年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部共同制定頒布的《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法》明確規(guī)定藥物臨床試驗(yàn)組織管理機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)有專用辦公室，并對(duì)辦公室人員設(shè)置、辦公設(shè)施、管理制度、試驗(yàn)設(shè)計(jì)規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等提出了具體要求將其列為藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)之一。2019年12月日起施行的《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》提出，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)設(shè)立或者指定的藥物臨床試驗(yàn)組織管理專門部門，統(tǒng)籌藥物臨床試驗(yàn)的立項(xiàng)管理、試驗(yàn)用藥品管理、資料管理、質(zhì)量管理等相關(guān)工作，持續(xù)提高藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量。本研究對(duì)上海市已經(jīng)獲得認(rèn)證的53家臨床研究機(jī)構(gòu)發(fā)放了調(diào)查問(wèn)卷，對(duì)上海市臨床研究機(jī)構(gòu)辦公室的情況進(jìn)行了調(diào)研，共回收問(wèn)卷34份。

　　1機(jī)構(gòu)辦公室的人員基本構(gòu)成調(diào)查的34家機(jī)構(gòu)，承接的臨床試驗(yàn)數(shù)目不同，機(jī)構(gòu)辦的人員設(shè)置和數(shù)目也各不相同但所有的機(jī)構(gòu)辦公室都設(shè)有專門的質(zhì)控人員，對(duì)本機(jī)構(gòu)開展的臨床試驗(yàn)進(jìn)行有效的質(zhì)量控制和管理。其中，50%的機(jī)構(gòu)辦公室有位專職人員，80的機(jī)構(gòu)辦公室專職人員在人及以下。其中65的機(jī)構(gòu)有專職的機(jī)構(gòu)辦公室主任，85%的機(jī)構(gòu)有專職的機(jī)構(gòu)辦公室秘書的機(jī)構(gòu)有名專職的質(zhì)控人員。

　　機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)系統(tǒng)和管理評(píng)估臨床試驗(yàn)安全性和有效性的主要原始數(shù)據(jù)都記錄在醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospitalinformationsystem，HIS)中，而目前臨床試驗(yàn)用于分析的數(shù)據(jù)主要來(lái)自于電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(electronicdatacapture，EDC)。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行的過(guò)程中，由助理研究者或者CRC將HIS系統(tǒng)中記錄的數(shù)據(jù)填入EDC的電子病歷報(bào)告表(eCRF)上。

　　申辦方的監(jiān)查員會(huì)進(jìn)行原始數(shù)據(jù)的一致性核查，同時(shí)申辦方的數(shù)據(jù)管理員以及醫(yī)學(xué)監(jiān)查員會(huì)根據(jù)EDC上的數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量檢查和醫(yī)學(xué)監(jiān)查。很多監(jiān)管機(jī)構(gòu)、申辦方和公司都在努力嘗試醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)與EDC數(shù)據(jù)的對(duì)接，減少因錄入問(wèn)題導(dǎo)致的人為差錯(cuò)，從而解決數(shù)據(jù)的質(zhì)量問(wèn)題，大大減少在其中投入的人力資源。在調(diào)查的34家機(jī)構(gòu)中，有一半的機(jī)構(gòu)建立了醫(yī)院的臨床試驗(yàn)計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)，其中11家的管理系統(tǒng)能與醫(yī)院的HIS/實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)(LIS)系統(tǒng)對(duì)接，同時(shí)有30家機(jī)構(gòu)制定了藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理規(guī)定。

　　機(jī)構(gòu)辦人員對(duì)監(jiān)管項(xiàng)目重要性的認(rèn)知調(diào)研的34家機(jī)構(gòu)辦負(fù)責(zé)人認(rèn)為監(jiān)管項(xiàng)目重要性排在第位的是臨床試驗(yàn)過(guò)程記錄及臨床檢查、化驗(yàn)等數(shù)據(jù)的溯源，排在第位的是安全性指標(biāo)，國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)中最為核心的受試者的權(quán)益、安全和福利排在了第位。

　　排在第到位的依次為：嚴(yán)重不良事件(SAE)記錄和報(bào)告、受試者的篩選入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈的完整性、有效性指標(biāo)、偏離和(或)違背方案(如未按方案進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)、未按方案要求及時(shí)調(diào)整研究藥物的劑量、方案合并禁用藥漏記、合并藥漏記等)、試驗(yàn)用藥物的管理過(guò)程與記錄、臨床試驗(yàn)的生物樣本的管理過(guò)程與記錄。這也與當(dāng)前臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查中把數(shù)據(jù)的真實(shí)性以及與之對(duì)應(yīng)的“臨床試驗(yàn)過(guò)程記錄及臨床檢查、化驗(yàn)等數(shù)據(jù)的溯源”放在最主要的重心相一致。

　　上海市藥物臨床試驗(yàn)日常監(jiān)管機(jī)制探討由于上海市有豐富、優(yōu)質(zhì)的臨床研究資源，很多全國(guó)乃至全球的申辦方優(yōu)先考慮選用上海的醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為藥物臨床試驗(yàn)中心，開展臨床試驗(yàn)。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的質(zhì)量管理體系建設(shè)對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量起到關(guān)鍵性作用，除此之外，作為藥物臨床試驗(yàn)最終責(zé)任人的申辦方在試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、實(shí)施、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)等各個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量體系建設(shè)也同樣重要。筆者針對(duì)如何通過(guò)臨床研究機(jī)構(gòu)這一我國(guó)特有的臨床研究主體為抓手，做好對(duì)研究者和申辦方的質(zhì)量監(jiān)管，從而建立本市藥物臨床試驗(yàn)的日常監(jiān)管機(jī)制，提出以下建議。

　　1借鑒ICH指南提高質(zhì)量管理體系建設(shè)能力

　　中國(guó)在2017年加入ICH，并在2018年成為ICH管理委員會(huì)成員，進(jìn)一步加強(qiáng)國(guó)際交流和合作，助力我國(guó)的藥品審評(píng)審批制度改革，推動(dòng)藥物研發(fā)創(chuàng)新。在ICH技術(shù)指南的模塊(有效性指導(dǎo)原則)[8]中共有17個(gè)指導(dǎo)原則，其中E6GCP是最廣為人知的用于明確臨床試驗(yàn)操作過(guò)程中各方(申辦方、研究者、倫理委員會(huì))職責(zé)的指導(dǎo)原則。

　　其他的16個(gè)指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)申辦方在藥物研發(fā)過(guò)程中進(jìn)行科學(xué)的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集以及質(zhì)量控制。除此之外，模塊(質(zhì)量指導(dǎo)原則)[9]中的個(gè)指導(dǎo)原則也對(duì)整體藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理有借鑒意義。Q8引入了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(qualitybydesign)的理念;Q9引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(qualityriskmanagement)的理念，也是目前臨床試驗(yàn)中基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查(riskbasedmonitoring)概念的基礎(chǔ);Q10引入了全生命周期管理的理念，以及糾正和預(yù)防措施(correctiveaction&preventiveaction)和持續(xù)改善概念的提出。

　　這些指導(dǎo)思想也都貫穿于藥物臨床研發(fā)的質(zhì)量體系中，影響了藥物研發(fā)中的各個(gè)環(huán)節(jié)，很多制藥公司、CRO和臨床研究機(jī)構(gòu)的質(zhì)量體系和規(guī)范建立也都用到了這些概念和原則。

　　2加強(qiáng)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)研究者團(tuán)隊(duì)的質(zhì)量監(jiān)管

　　臨床試驗(yàn)的主體是研究者及其團(tuán)隊(duì)。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，受試者招募、知情同意、對(duì)受試者疾病信息的收集、研究藥物使用、安全性和有效性評(píng)估、研究數(shù)據(jù)的填寫，以及在出現(xiàn)安全性問(wèn)題時(shí)進(jìn)行醫(yī)學(xué)判斷和處置等都是通過(guò)研究者及其團(tuán)隊(duì)在臨床研究過(guò)程中完成的。

　　如何能夠在試驗(yàn)過(guò)程中保障研究者及其團(tuán)隊(duì)的人員質(zhì)量，是質(zhì)量監(jiān)管的核心和基礎(chǔ)。臨床研究機(jī)構(gòu)內(nèi)研究者團(tuán)隊(duì)的監(jiān)管應(yīng)該從對(duì)每個(gè)試驗(yàn)的具體質(zhì)量檢查轉(zhuǎn)變到對(duì)本機(jī)構(gòu)的質(zhì)量體系的建設(shè)和評(píng)估上，包括：(1)評(píng)估臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，協(xié)調(diào)研究者及其團(tuán)隊(duì)的資源投入;(2)對(duì)研究者及其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行GCP和相關(guān)法規(guī)的持續(xù)培訓(xùn);(3)對(duì)CRC團(tuán)隊(duì)的質(zhì)量監(jiān)管，無(wú)論是機(jī)構(gòu)自己建立CRC團(tuán)隊(duì)還是使用臨床機(jī)構(gòu)管理組織(SMO)，都需要CRC團(tuán)隊(duì)有明確的培訓(xùn)和專業(yè)化發(fā)展體系，有質(zhì)量的考核和評(píng)估10。

　　3加強(qiáng)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)申辦方的質(zhì)量監(jiān)管

　　申辦方是臨床試驗(yàn)的直接利益相關(guān)方，也最有動(dòng)力確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。然而由于我國(guó)的藥物臨床試驗(yàn)還處在發(fā)展階段，申辦方在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制方面能力參差不齊。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)通過(guò)承接申辦方的試驗(yàn)項(xiàng)目，可以獲得該申辦方臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理能力的第一手評(píng)估資料，因此可以通過(guò)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)來(lái)建立申辦方藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系評(píng)估檔案。

　　3.1評(píng)估臨床試驗(yàn)關(guān)鍵活動(dòng)的完成質(zhì)量

　　以藥物臨床試驗(yàn)中心啟動(dòng)會(huì)為例，這是標(biāo)志著臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備工作均已完成的重要里程碑，同時(shí)也是培訓(xùn)研究者團(tuán)隊(duì)研究方案、研究重要操作以及GCP等的重要會(huì)議。啟動(dòng)會(huì)的完成情況可以反映出：申辦方是否有清晰的項(xiàng)目啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)并且是否能夠嚴(yán)格按照SOP執(zhí)行;申辦方是否選用了符合一定資質(zhì)要求的監(jiān)查員;申辦方的項(xiàng)目管理團(tuán)隊(duì)是否按照方案對(duì)試驗(yàn)的關(guān)鍵步驟進(jìn)行了質(zhì)量控制和準(zhǔn)備好標(biāo)準(zhǔn)的培訓(xùn)材料。

　　根據(jù)對(duì)申辦方完成臨床試驗(yàn)關(guān)鍵活動(dòng)的質(zhì)量評(píng)分及對(duì)申辦方歷史質(zhì)量資料的綜合評(píng)估，可以確定需要重點(diǎn)監(jiān)管的申辦方及相應(yīng)的臨床試驗(yàn)。申辦方的歷史質(zhì)量資料主要包括申辦方藥物臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)的規(guī)模、既往臨床試驗(yàn)的數(shù)量和質(zhì)量。試驗(yàn)過(guò)程中一旦發(fā)生問(wèn)題，歷史資料可以幫助臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)判斷該問(wèn)題是申辦方的系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)還是單個(gè)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)。

　　3.2設(shè)定臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所需要采取的行動(dòng)

　　在發(fā)現(xiàn)需要重點(diǎn)監(jiān)管的申辦方和臨床試驗(yàn)后，特別重要的是需要有明確的行動(dòng)，及時(shí)糾正申辦方的行為并預(yù)防這些問(wèn)題的再次出現(xiàn)，以減少質(zhì)量問(wèn)題的影響。例如，可以預(yù)先設(shè)置好出現(xiàn)重大質(zhì)量問(wèn)題的檢查清單，以便在問(wèn)題出現(xiàn)時(shí)可以在第一時(shí)間啟動(dòng)有針對(duì)性的調(diào)查。檢查清單可以包括：(1)該重大質(zhì)量問(wèn)題對(duì)受試者的安全性影響評(píng)估;(2)對(duì)受影響的受試者其他權(quán)益的評(píng)估;(3)申辦方和研究者是否已采取行動(dòng)減少該質(zhì)量問(wèn)題的影響;(4)申辦方是否已經(jīng)進(jìn)行了原因調(diào)查和分析;(5)申辦方是否已經(jīng)采取措施減少近期內(nèi)該問(wèn)題的再次出現(xiàn);(6)申辦方是否找到了導(dǎo)致這一重大質(zhì)量問(wèn)題的關(guān)鍵原因并進(jìn)行了改進(jìn)等。

　　4加強(qiáng)培訓(xùn)和基于風(fēng)險(xiǎn)的日常監(jiān)管

　　從調(diào)研和以往檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題來(lái)看，目前各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室人員存在專業(yè)化人員配備和能力不足、對(duì)GCP和相關(guān)法規(guī)理解不同的現(xiàn)象，這也在客觀上影響了其執(zhí)行質(zhì)量評(píng)估和監(jiān)管的效果，因此需要加強(qiáng)對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)各個(gè)層面人員的GCP培訓(xùn)以提高其對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重視程度，并對(duì)具體從事臨床試驗(yàn)管理工作的人員進(jìn)行更有效的指導(dǎo)以幫助其積累質(zhì)量管理方面的專業(yè)知識(shí)和能力。

　　藥物論文范例： 探究新監(jiān)管環(huán)境下藥物研發(fā)的質(zhì)量管理

　　同時(shí)，有一半的被調(diào)研機(jī)構(gòu)已經(jīng)建立了醫(yī)院的臨床試驗(yàn)計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)，這也給智慧監(jiān)管提供了基礎(chǔ)，可以構(gòu)建智慧監(jiān)管平臺(tái)，開展基于風(fēng)險(xiǎn)的日常監(jiān)管。在具體的監(jiān)管工作中，選取各機(jī)構(gòu)內(nèi)高風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，查看各機(jī)構(gòu)在高風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)項(xiàng)目開展過(guò)程中其質(zhì)量管理體系的運(yùn)作情況，如是否開展了切實(shí)有效的質(zhì)量控制活動(dòng)，對(duì)發(fā)生的重大問(wèn)題是否進(jìn)行了根本原因的調(diào)查及相關(guān)糾正措施，來(lái)促進(jìn)臨床試驗(yàn)質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。

　　參考文獻(xiàn)

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　　[2]FDA.BIMOinspectionmetrics[EB/OL].(20210628)[202102].https://www.fda.gov/scienceresearch/clinicaltrialsandhumansubjectprotection/bimoinspectionmetrics高敏潔美國(guó)食品和藥物管理局對(duì)臨床試驗(yàn)申辦者現(xiàn)場(chǎng)核查情況分析[J]中國(guó)新藥和臨床雜志，2016，35:185189

　　作者：羅嵇寧，陳桂良

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