藥學(xué)專業(yè)無機(jī)化學(xué)配位化合物研究型案例的構(gòu)建

　　摘要：配位化合物是藥學(xué)本科基礎(chǔ)課程無機(jī)化學(xué)的核心內(nèi)容。如何提升教學(xué)內(nèi)容的專業(yè)性、創(chuàng)新性、高階性和挑戰(zhàn)度，以適應(yīng)高素質(zhì)藥學(xué)人才培養(yǎng)的需求，是亟待解決的問題。本文探討了藥學(xué)專業(yè)無機(jī)化學(xué)配位化合物研究型案例構(gòu)建與實(shí)施的途徑。

　　關(guān)鍵詞：無機(jī)化學(xué);教學(xué)方法;教學(xué)改革;配位化合物;案例教學(xué)

　　配位化合物(配合物)是由中心原子或離子與配體通過配位鍵作用形成的化合物，配位化學(xué)研究配合物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、合成與應(yīng)用，是無機(jī)化學(xué)的重要組成部分。配位化學(xué)是古老又現(xiàn)代的學(xué)科，它打破了無機(jī)化學(xué)與有機(jī)化學(xué)的界限，處于化學(xué)的中心位置，與包括藥學(xué)在內(nèi)的許多學(xué)科都有交叉與融合，形成了金屬有機(jī)化學(xué)、簇合物化學(xué)、生物無機(jī)化學(xué)、超分子化學(xué)等。配位化學(xué)是無機(jī)化學(xué)中與藥學(xué)聯(lián)系最為緊密的知識(shí)板塊，是新藥創(chuàng)制的重要基礎(chǔ)[1,2]。當(dāng)前，我國(guó)進(jìn)入了創(chuàng)新藥行業(yè)爆發(fā)期，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級(jí)已成為國(guó)家戰(zhàn)略，藥學(xué)領(lǐng)域面臨前所未有之大變革。然而，傳統(tǒng)的培養(yǎng)體系無法滿足新時(shí)代對(duì)創(chuàng)新藥物研發(fā)人才培養(yǎng)的需求。目前，越來越多的學(xué)者提出了整合藥學(xué)等新理念[3–7]，筆者也針對(duì)藥學(xué)基礎(chǔ)化學(xué)基礎(chǔ)課程教學(xué)進(jìn)行了一系列的探索[8–14]。

　　具體到現(xiàn)有的藥學(xué)專業(yè)無機(jī)化學(xué)教材中的配位化合物部分，主要存在內(nèi)容陳舊、與時(shí)代精神和學(xué)科前沿聯(lián)系不緊密、與科研實(shí)踐和社會(huì)發(fā)展脫節(jié)等問題，難以滿足一流課程的建設(shè)與高素質(zhì)藥學(xué)人才培養(yǎng)要求[15,16]，這要求大學(xué)基礎(chǔ)化學(xué)教師不僅需要具備扎實(shí)的化學(xué)基礎(chǔ)，充分掌握學(xué)科前沿，更要勇于進(jìn)行教學(xué)改革。“巧婦難為無米之炊”，案例庫(kù)的構(gòu)建與實(shí)施是教學(xué)改革的重要“抓手”。一方面，通過案例庫(kù)的建設(shè)來豐富教學(xué)內(nèi)容，立足時(shí)代前沿，挖掘育人元素，傳授方法鑰匙，提高課堂吸引能力和學(xué)生的主動(dòng)性，提高高階性、創(chuàng)新性和挑戰(zhàn)度;另一方面，通過案例教學(xué)，以提高教師的教學(xué)力、科研力和創(chuàng)新力。本文從學(xué)科前沿、當(dāng)下熱點(diǎn)、科研實(shí)踐與科學(xué)史實(shí)等角度探討了藥學(xué)專業(yè)無機(jī)化學(xué)配位化合物研究型案例的構(gòu)建途徑。

　　1 從學(xué)科前沿中挖掘案例——配位化學(xué)新領(lǐng)域

　　“超分子化學(xué)”是以分子組裝和分子間弱作用為基礎(chǔ)的化學(xué)，由諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者J. M. Lehn于1987年提出。經(jīng)過30多年的發(fā)展，超分子化學(xué)已突破原來有機(jī)化學(xué)主客體體系的范疇，形成了獨(dú)特的概念和體系，如配位超分子化學(xué)、配位聚合物、超分子聚合物、分子識(shí)別、大環(huán)化學(xué)、分子自組裝、超分子器件、金屬-有機(jī)骨架材料(metal-organic frameworks，MOFs)等，構(gòu)成了一個(gè)獨(dú)具魅力、方興未艾的化學(xué)新分支學(xué)科[17–22]。同時(shí)，超分子思想使研究者重新審視配位化學(xué)，給傳統(tǒng)學(xué)科帶來了新的發(fā)展機(jī)遇。因此，可利用這些學(xué)科前沿發(fā)展，結(jié)合配位化學(xué)的教學(xué)要求，設(shè)計(jì)構(gòu)建教學(xué)案例。案例設(shè)計(jì)：金屬-有機(jī)骨架材料(MOFs)是一類由金屬離子(鋅、鐵、銅、鉀、鈷、鋁等)或金屬簇與有機(jī)配體(芳香羧酸及含氮的芳香族化合物)之間配位自組裝形成的新型多孔復(fù)合材料。請(qǐng)通過文獻(xiàn)調(diào)研[23–29]，試簡(jiǎn)述MOFs的優(yōu)點(diǎn)以及在藥物遞送、熒光/磁共振成像和生物醫(yī)學(xué)傳感等領(lǐng)域的應(yīng)用。

　　(應(yīng)用場(chǎng)景：課后拓展)中藥是中華民族的瑰寶。相較于小分子有機(jī)合成藥物，天然中藥具有不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)。中藥配位化學(xué)學(xué)說認(rèn)為，中藥單體與金屬離子形成配合物后可以增強(qiáng)或改變中藥單體的活性，并發(fā)揮抗腫瘤、抗菌、抗氧化等重要藥理活性。研究發(fā)現(xiàn)中藥單體中的羧基、巰基、羥基等均適合作為配體，與無機(jī)金屬離子形成配合物。近年來，中藥單體和金屬離子的配合物受到藥物研究人員的普遍關(guān)注[30–37]。最新研究發(fā)現(xiàn)，多味中藥配伍共煎過程中化學(xué)成分相互碰撞，分子間弱鍵作用誘導(dǎo)化學(xué)成分重排、聚集形成超分子，闡釋了中藥“減毒增效”新的科學(xué)內(nèi)涵[38]。

　　案例設(shè)計(jì)：中華民族過去幾千年都是靠中醫(yī)藥治病救人，特別是抗擊新冠肺炎疫情、非典等重大傳染病使我們對(duì)中醫(yī)藥的作用有了更深入的認(rèn)識(shí)。中藥物質(zhì)基礎(chǔ)和藥性理論現(xiàn)代詮釋是制約中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的關(guān)鍵問題，因此，《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要(2016–2030年)》提出要運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和傳統(tǒng)中醫(yī)藥研究方法深化中藥藥性理論、中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)等研究。請(qǐng)查閱資料，試從中藥配位化學(xué)、超分子化學(xué)角度，如何用基本化學(xué)原理解讀中藥學(xué)?(應(yīng)用場(chǎng)景：課程導(dǎo)入、課后拓展)生物有機(jī)金屬化學(xué)(bioorganometallic chemistry)或藥物有機(jī)金屬化學(xué)(medicinal organometallicchemistry)主要研究有機(jī)金屬配合物在生物醫(yī)學(xué)及藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用，成為化學(xué)、生物、醫(yī)藥等交叉融合的前沿領(lǐng)域。例如，以順鉑為代表的鉑類抗癌藥物是癌癥臨床化療方案中的重要藥物，但是毒副作用、腫瘤細(xì)胞的耐藥性、生物利用度低等極大影響了鉑類藥物的療效和長(zhǎng)期使用。

　　因此，鉑類配合物的功能化、非鉑類配合物的開發(fā)及其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)[39–41]。案例設(shè)計(jì)：請(qǐng)通過文獻(xiàn)調(diào)研，簡(jiǎn)述當(dāng)前配合物抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域的新進(jìn)展。(應(yīng)用場(chǎng)景：課后拓展;提示：四價(jià)鉑配合物、配合物前藥、二茂鐵抗腫瘤化合物)案例設(shè)計(jì)：結(jié)合學(xué)科前沿，請(qǐng)簡(jiǎn)述無機(jī)化學(xué)與有機(jī)化學(xué)之間有沒有楚河漢界?二者交匯形成的新領(lǐng)域有哪些?(應(yīng)用場(chǎng)景：課中討論、課后拓展)細(xì)胞色素P450酶是常見的藥物代謝酶，可在溫和條件下高選擇性地催化有機(jī)化合物中惰性鍵的化學(xué)反應(yīng)，較化學(xué)催化劑具有顯著優(yōu)勢(shì)，因此在制藥領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。P450酶的人工設(shè)計(jì)、定向進(jìn)化與非天然功能研究等成為了當(dāng)前的熱點(diǎn)領(lǐng)域[42–44]。案例設(shè)計(jì)：P450酶中的輔酶Fe卟啉是反應(yīng)的催化活性中心，試從配位化學(xué)角度分析Fe離子在P450的催化循環(huán)中的功能。

　　(應(yīng)用場(chǎng)景：課后拓展;提示：體現(xiàn)知識(shí)的高階性與挑戰(zhàn)度)2 從當(dāng)前熱點(diǎn)中挖掘案例——抗感染藥物研發(fā)當(dāng)前，新型冠狀病毒的檢測(cè)、疫苗及新藥研發(fā)是熱點(diǎn)領(lǐng)域[45,46]，其中涉及大量的生物化學(xué)、免疫學(xué)、病毒學(xué)、藥物設(shè)計(jì)等課堂基礎(chǔ)知識(shí)，處處體現(xiàn)出學(xué)以致用，也不乏與配位化學(xué)相關(guān)的研究實(shí)例，是構(gòu)建創(chuàng)新性教學(xué)案例的優(yōu)質(zhì)素材。2020年，香港大學(xué)孫紅哲團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，含有金屬鉍的抗?jié)�瘍藥�?mdash;—枸櫞酸鉍雷尼替丁在細(xì)胞水平和動(dòng)物模型中能顯著降低SARS-CoV-2的載量(病毒數(shù)目)，并同時(shí)緩解與病毒相關(guān)的炎癥，具備臨床應(yīng)用的潛力[47]。2021年，該團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)基于膠體枸櫞酸鉍和乙酰半胱氨酸的組合藥物，可通過口服給藥的方式顯著抑制在動(dòng)物感染模型中的SARS-CoV-2復(fù)制，緩解病毒性肺部炎癥的治療效果[48]。其實(shí)早在2007年，孫紅哲團(tuán)隊(duì)就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鉍配合物具有抗SARS活性[49,50]。

　　可見，新藥研發(fā)需要堅(jiān)持不懈、久久為功。案例設(shè)計(jì)：請(qǐng)結(jié)合文獻(xiàn)，從配位化學(xué)的角度分析鉍類化合物抗冠狀病毒的作用機(jī)理，推測(cè)該類化合物是否具有廣譜抗冠狀病毒潛力。結(jié)合孫紅哲團(tuán)隊(duì)，談?wù)剬?duì)新藥研發(fā)的啟示。(應(yīng)用場(chǎng)景：課程導(dǎo)入、課后拓展;提示：體現(xiàn)思政元素)參考答案(作用機(jī)理)：病毒解旋酶等蛋白中含有關(guān)鍵的鋅離子，而鉍類金屬藥物通過獨(dú)特的金屬置換機(jī)制，能不可逆地剝奪這些鋅離子，使病毒蛋白失去活性，從而抑制新冠病毒的繁衍復(fù)制。2018年，孫紅哲團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道抗胃潰瘍藥物枸櫞酸鉍通過獨(dú)特的金屬置換機(jī)制使細(xì)菌NDM-1中的關(guān)鍵鋅離子被鉍離子取代從而喪失活性，進(jìn)而恢復(fù)超級(jí)細(xì)菌(含NDM-1)對(duì)常見β內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性[51]。

　　2020年，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)金諾芬(一種傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕類藥物)是一種廣譜、高效的金屬配合物類耐藥因子多重抑制劑，它能高度親和NDM-1的半胱氨酸，廣譜地使β內(nèi)酰胺酶失去活性，還能通過對(duì)組胺酸/磷酸化的色氨酸的親和作用破壞MCR-1的生物活性(MCR-1是另一種能使“最后防線”抗生素粘桿菌素失效的耐藥因子)[52]。案例設(shè)計(jì)：請(qǐng)結(jié)合孫紅哲團(tuán)隊(duì)對(duì)鉍類配合物及金諾芬的“老藥新用”研究，思考對(duì)新型無機(jī)藥物的設(shè)計(jì)及用途的啟發(fā)。(應(yīng)用場(chǎng)景：課后拓展)病毒基因組的非翻譯區(qū)(UTRs)包含多種保守的動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，對(duì)病毒復(fù)制至關(guān)重要，為開發(fā)廣譜抗病毒藥物提供了新靶點(diǎn)。

　　金屬超分子螺旋結(jié)構(gòu)可作為病毒核酸的良好配體[53–55]。近期，研究者發(fā)現(xiàn)一類金屬超分子螺旋結(jié)構(gòu)(圓柱體)可以與SARS-CoV-2基因組5’UTR關(guān)鍵區(qū)域的RNA結(jié)合，進(jìn)而抑制SARS-CoV-2的復(fù)制，具有進(jìn)一步開發(fā)的前景[56]。金屬藥物種類繁多、性質(zhì)各異，其抗病毒活性非常廣泛，受到藥物研究者的普遍關(guān)注。近期發(fā)現(xiàn)錸三羰基配合物可作為有效的SARS-CoV-2 3CLpro共價(jià)抑制劑[57]。案例設(shè)計(jì)：在靶向核酸及蛋白的抗病毒藥物設(shè)計(jì)中，金屬超分子螺旋結(jié)構(gòu)以及金屬配合物的優(yōu)勢(shì)?(應(yīng)用場(chǎng)景：課后拓展)參考答案：金屬配合物中，金屬的類型多種多樣，金屬氧化狀態(tài)、配體的種類和數(shù)目以及配位幾何結(jié)構(gòu)也存在多樣性，因此，金屬超分子配合物和金屬配合物在立體多樣性方面有小分子有機(jī)藥物不可比擬的優(yōu)勢(shì)，能很好地與核酸與蛋白結(jié)合位點(diǎn)的三維空間相契合。

　　3 從科研實(shí)踐中挖掘素材——科研轉(zhuǎn)化教學(xué)

　　許多金屬蛋白是治療病毒與細(xì)菌感染、癌癥、糖尿病、貧血、高血壓、纖維化和神經(jīng)退行性疾病等多種人類疾病的重要藥物靶點(diǎn)。這些金屬蛋白通常含有一個(gè)或多個(gè)金屬離子，對(duì)發(fā)揮催化活性或結(jié)構(gòu)維持至關(guān)重要。筆者團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事以金屬蛋白為靶標(biāo)的金屬螯合劑類抗病毒藥物研究，發(fā)現(xiàn)了一系列具有抗艾滋病活性的整合酶抑制劑、核酸水解酶抑制劑以及核蛋白NCp7抑制劑[58–60]，為科研轉(zhuǎn)化教學(xué)提供了有價(jià)值的素材。案例設(shè)計(jì)：艾滋病毒的整合酶催化中心含有兩個(gè)二價(jià)鎂離子，現(xiàn)有整合酶抑制劑多通過螯合鎂離子發(fā)揮抗病毒作用。艾滋病毒核蛋白NCp7抑制劑多通過“驅(qū)逐”NCp7中的結(jié)構(gòu)性鋅離子發(fā)揮抗病毒作用。試從配位化學(xué)角度，分析這兩類抑制劑金屬螯合基團(tuán)的結(jié)構(gòu)差異。(應(yīng)用場(chǎng)景：課中討論;提示：軟硬酸堿理論、多齒配體)案例設(shè)計(jì)：艾滋病毒整合酶、流感病毒內(nèi)切酶中均含有對(duì)催化作用至關(guān)重要的鎂離子，通過設(shè)計(jì)有機(jī)小分子來螯合鎂離子進(jìn)而抑制酶的功能，是抗病毒藥物設(shè)計(jì)的重要思路。如何通過體外實(shí)驗(yàn)測(cè)定有機(jī)小分子與鎂離子的螯合能力?(應(yīng)用場(chǎng)景：課后拓展;提示：設(shè)計(jì)金屬離子螯合實(shí)驗(yàn))4 從科學(xué)史實(shí)(配位化學(xué)著名科學(xué)家)中挖掘素材——課程思政配位化學(xué)在元素的分析和分離中有廣泛的應(yīng)用。

　　20世紀(jì)70年代，徐光憲院士為了國(guó)家的需要，敢于挑戰(zhàn)國(guó)際難題，開展稀土元素鐠釹的分離提純工作。克服重重困難，發(fā)明回流串級(jí)萃取新工藝，把鐠釹分離后的純度提高到了99.99% [61,62]。案例設(shè)計(jì)：科學(xué)研究既要立足于基礎(chǔ)研究，還要面向國(guó)家目標(biāo)的理念深刻地影響了徐光憲院士幾次科研方向的轉(zhuǎn)型，從量子化學(xué)到配位化學(xué)，再到核燃料萃取及稀土元素的分離與提純。徐光憲院士體現(xiàn)的科學(xué)家胸懷祖國(guó)、科學(xué)研究服務(wù)于國(guó)家目標(biāo)的理念對(duì)當(dāng)代大學(xué)生的職業(yè)規(guī)劃有怎樣的啟發(fā)?(應(yīng)用場(chǎng)景：課后拓展)此外，對(duì)我國(guó)配位化學(xué)領(lǐng)域發(fā)展做出重要貢獻(xiàn)的戴安邦院士、游效曾院士和郭子健院士，以及生物無機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的王夔院士、計(jì)亮年院士等充分體現(xiàn)了創(chuàng)新、求實(shí)、奉獻(xiàn)、協(xié)同、育人的科學(xué)家精神，是豐富的教學(xué)案例素材，筆者在之前的文章中，已有部分論述[11,12]。本文限于篇幅，不再一一展開。多項(xiàng)諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)與配位化學(xué)的建立與發(fā)展有密切的聯(lián)系(表1) [2,63]。

　　例如，Alfred Werner (1866–1919)大膽創(chuàng)新，提出了新的化學(xué)鍵——配位鍵，開創(chuàng)了現(xiàn)代配位化學(xué)的基礎(chǔ)。Charles Pedersen (1904–1989)發(fā)現(xiàn)了環(huán)狀分子冠醚的合成方法以及在離子識(shí)別領(lǐng)域的應(yīng)用，是超分子化學(xué)奠基人。Jean-PierreSauvage (1944–)在分子機(jī)器設(shè)計(jì)與合成領(lǐng)域有原創(chuàng)貢獻(xiàn)。案例設(shè)計(jì)：分析這些世界級(jí)科學(xué)家的案例，梳理其成長(zhǎng)軌跡，例如，促使Alfred Werner開創(chuàng)現(xiàn)代配位化學(xué)的因素有哪些?思考對(duì)新時(shí)代中國(guó)青年學(xué)子銳意進(jìn)取、開拓創(chuàng)新有哪些啟發(fā)?(應(yīng)用場(chǎng)景：課程導(dǎo)入、課后拓展)5 結(jié)語總之，案例的遴選與構(gòu)建要注重前沿性、高階性、挑戰(zhàn)度的原則。在高階性方面，配位化學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)與能力素質(zhì)有機(jī)融合，傳授方法鑰匙，例如文獻(xiàn)檢索與閱讀能力，強(qiáng)化自學(xué)能力，用基礎(chǔ)知識(shí)去解構(gòu)、理解當(dāng)前的學(xué)術(shù)前沿。培養(yǎng)學(xué)生解決復(fù)雜問題的綜合能力和高級(jí)思維。在創(chuàng)新性方面，案例內(nèi)容反映前沿性和時(shí)代性，體現(xiàn)任課教師對(duì)當(dāng)下的理解、對(duì)未來的思考;在挑戰(zhàn)度方面，案例要契合課程特點(diǎn)以及實(shí)際學(xué)情，突出“三基五性”，難度適中。

　　教學(xué)形式體現(xiàn)先進(jìn)性，將案例蘊(yùn)于啟發(fā)式、互動(dòng)式、討論式、探究式教學(xué)中，例如以參與(Engagement)、探究(Exploration)、解釋(Explanation)、詳細(xì)說明(Elaboration)、評(píng)價(jià)(Evaluation)為特征的“5E”教學(xué)模式[64]。案例應(yīng)用場(chǎng)景涵蓋課程導(dǎo)入、課中討論、課后拓展等，并將案例作為全過程學(xué)業(yè)評(píng)價(jià)、非標(biāo)答案考試的重要資料，并鼓勵(lì)、指導(dǎo)學(xué)生圍繞課程相關(guān)專題撰寫并發(fā)表論文[45,65–68]。誠(chéng)然，構(gòu)建優(yōu)質(zhì)的教學(xué)案例要求任課教師教研相長(zhǎng)、好學(xué)不倦、不斷拓展，不僅要深入研讀教材及配位化學(xué)專著，更要追蹤最新文獻(xiàn)，加以甄別遴選，根據(jù)“問題–目標(biāo)–需求”導(dǎo)向去構(gòu)建新穎又權(quán)威的優(yōu)質(zhì)案例。需要強(qiáng)調(diào)的是，涉及課程思政元素的案例要特別注重思想正確、內(nèi)容嚴(yán)謹(jǐn)準(zhǔn)確。同時(shí)要通過調(diào)研問卷、座談等形式多傾聽學(xué)生的反饋，完善教學(xué)閉環(huán)，逐漸形成具有推廣性的教學(xué)成果。

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　　作者：展鵬*，劉新泳

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