藥學專業(yè)無機化學配位化合物研究型案例的構建

　　摘要：配位化合物是藥學本科基礎課程無機化學的核心內(nèi)容。如何提升教學內(nèi)容的專業(yè)性、創(chuàng)新性、高階性和挑戰(zhàn)度，以適應高素質藥學人才培養(yǎng)的需求，是亟待解決的問題。本文探討了藥學專業(yè)無機化學配位化合物研究型案例構建與實施的途徑。

　　關鍵詞：無機化學;教學方法;教學改革;配位化合物;案例教學

　　配位化合物(配合物)是由中心原子或離子與配體通過配位鍵作用形成的化合物，配位化學研究配合物的結構、性質、合成與應用，是無機化學的重要組成部分。配位化學是古老又現(xiàn)代的學科，它打破了無機化學與有機化學的界限，處于化學的中心位置，與包括藥學在內(nèi)的許多學科都有交叉與融合，形成了金屬有機化學、簇合物化學、生物無機化學、超分子化學等。配位化學是無機化學中與藥學聯(lián)系最為緊密的知識板塊，是新藥創(chuàng)制的重要基礎[1,2]。當前，我國進入了創(chuàng)新藥行業(yè)爆發(fā)期，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級已成為國家戰(zhàn)略，藥學領域面臨前所未有之大變革。然而，傳統(tǒng)的培養(yǎng)體系無法滿足新時代對創(chuàng)新藥物研發(fā)人才培養(yǎng)的需求。目前，越來越多的學者提出了整合藥學等新理念[3–7]，筆者也針對藥學基礎化學基礎課程教學進行了一系列的探索[8–14]。

　　具體到現(xiàn)有的藥學專業(yè)無機化學教材中的配位化合物部分，主要存在內(nèi)容陳舊、與時代精神和學科前沿聯(lián)系不緊密、與科研實踐和社會發(fā)展脫節(jié)等問題，難以滿足一流課程的建設與高素質藥學人才培養(yǎng)要求[15,16]，這要求大學基礎化學教師不僅需要具備扎實的化學基礎，充分掌握學科前沿，更要勇于進行教學改革。“巧婦難為無米之炊”，案例庫的構建與實施是教學改革的重要“抓手”。一方面，通過案例庫的建設來豐富教學內(nèi)容，立足時代前沿，挖掘育人元素，傳授方法鑰匙，提高課堂吸引能力和學生的主動性，提高高階性、創(chuàng)新性和挑戰(zhàn)度;另一方面，通過案例教學，以提高教師的教學力、科研力和創(chuàng)新力。本文從學科前沿、當下熱點、科研實踐與科學史實等角度探討了藥學專業(yè)無機化學配位化合物研究型案例的構建途徑。

　　1 從學科前沿中挖掘案例——配位化學新領域

　　“超分子化學”是以分子組裝和分子間弱作用為基礎的化學，由諾貝爾化學獎獲得者J. M. Lehn于1987年提出。經(jīng)過30多年的發(fā)展，超分子化學已突破原來有機化學主客體體系的范疇，形成了獨特的概念和體系，如配位超分子化學、配位聚合物、超分子聚合物、分子識別、大環(huán)化學、分子自組裝、超分子器件、金屬-有機骨架材料(metal-organic frameworks，MOFs)等，構成了一個獨具魅力、方興未艾的化學新分支學科[17–22]。同時，超分子思想使研究者重新審視配位化學，給傳統(tǒng)學科帶來了新的發(fā)展機遇。因此，可利用這些學科前沿發(fā)展，結合配位化學的教學要求，設計構建教學案例。案例設計：金屬-有機骨架材料(MOFs)是一類由金屬離子(鋅、鐵、銅、鉀、鈷、鋁等)或金屬簇與有機配體(芳香羧酸及含氮的芳香族化合物)之間配位自組裝形成的新型多孔復合材料。請通過文獻調(diào)研[23–29]，試簡述MOFs的優(yōu)點以及在藥物遞送、熒光/磁共振成像和生物醫(yī)學傳感等領域的應用。

　　(應用場景：課后拓展)中藥是中華民族的瑰寶。相較于小分子有機合成藥物，天然中藥具有不良反應小的優(yōu)勢。中藥配位化學學說認為，中藥單體與金屬離子形成配合物后可以增強或改變中藥單體的活性，并發(fā)揮抗腫瘤、抗菌、抗氧化等重要藥理活性。研究發(fā)現(xiàn)中藥單體中的羧基、巰基、羥基等均適合作為配體，與無機金屬離子形成配合物。近年來，中藥單體和金屬離子的配合物受到藥物研究人員的普遍關注[30–37]。最新研究發(fā)現(xiàn)，多味中藥配伍共煎過程中化學成分相互碰撞，分子間弱鍵作用誘導化學成分重排、聚集形成超分子，闡釋了中藥“減毒增效”新的科學內(nèi)涵[38]。

　　案例設計：中華民族過去幾千年都是靠中醫(yī)藥治病救人，特別是抗擊新冠肺炎疫情、非典等重大傳染病使我們對中醫(yī)藥的作用有了更深入的認識。中藥物質基礎和藥性理論現(xiàn)代詮釋是制約中藥現(xiàn)代化進程的關鍵問題，因此，《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要(2016–2030年)》提出要運用現(xiàn)代科學技術和傳統(tǒng)中醫(yī)藥研究方法深化中藥藥性理論、中藥復方物質基礎等研究。請查閱資料，試從中藥配位化學、超分子化學角度，如何用基本化學原理解讀中藥學?(應用場景：課程導入、課后拓展)生物有機金屬化學(bioorganometallic chemistry)或藥物有機金屬化學(medicinal organometallicchemistry)主要研究有機金屬配合物在生物醫(yī)學及藥物發(fā)現(xiàn)中的應用，成為化學、生物、醫(yī)藥等交叉融合的前沿領域。例如，以順鉑為代表的鉑類抗癌藥物是癌癥臨床化療方案中的重要藥物，但是毒副作用、腫瘤細胞的耐藥性、生物利用度低等極大影響了鉑類藥物的療效和長期使用。

　　因此，鉑類配合物的功能化、非鉑類配合物的開發(fā)及其生物醫(yī)學應用是當前的研究熱點[39–41]。案例設計：請通過文獻調(diào)研，簡述當前配合物抗腫瘤藥物研究領域的新進展。(應用場景：課后拓展;提示：四價鉑配合物、配合物前藥、二茂鐵抗腫瘤化合物)案例設計：結合學科前沿，請簡述無機化學與有機化學之間有沒有楚河漢界?二者交匯形成的新領域有哪些?(應用場景：課中討論、課后拓展)細胞色素P450酶是常見的藥物代謝酶，可在溫和條件下高選擇性地催化有機化合物中惰性鍵的化學反應，較化學催化劑具有顯著優(yōu)勢，因此在制藥領域具有廣闊的應用前景。P450酶的人工設計、定向進化與非天然功能研究等成為了當前的熱點領域[42–44]。案例設計：P450酶中的輔酶Fe卟啉是反應的催化活性中心，試從配位化學角度分析Fe離子在P450的催化循環(huán)中的功能。

　　(應用場景：課后拓展;提示：體現(xiàn)知識的高階性與挑戰(zhàn)度)2 從當前熱點中挖掘案例——抗感染藥物研發(fā)當前，新型冠狀病毒的檢測、疫苗及新藥研發(fā)是熱點領域[45,46]，其中涉及大量的生物化學、免疫學、病毒學、藥物設計等課堂基礎知識，處處體現(xiàn)出學以致用，也不乏與配位化學相關的研究實例，是構建創(chuàng)新性教學案例的優(yōu)質素材。2020年，香港大學孫紅哲團隊研究發(fā)現(xiàn)，含有金屬鉍的抗?jié)�瘍藥�?mdash;—枸櫞酸鉍雷尼替丁在細胞水平和動物模型中能顯著降低SARS-CoV-2的載量(病毒數(shù)目)，并同時緩解與病毒相關的炎癥，具備臨床應用的潛力[47]。2021年，該團隊又發(fā)現(xiàn)基于膠體枸櫞酸鉍和乙酰半胱氨酸的組合藥物，可通過口服給藥的方式顯著抑制在動物感染模型中的SARS-CoV-2復制，緩解病毒性肺部炎癥的治療效果[48]。其實早在2007年，孫紅哲團隊就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鉍配合物具有抗SARS活性[49,50]。

　　可見，新藥研發(fā)需要堅持不懈、久久為功。案例設計：請結合文獻，從配位化學的角度分析鉍類化合物抗冠狀病毒的作用機理，推測該類化合物是否具有廣譜抗冠狀病毒潛力。結合孫紅哲團隊，談談對新藥研發(fā)的啟示。(應用場景：課程導入、課后拓展;提示：體現(xiàn)思政元素)參考答案(作用機理)：病毒解旋酶等蛋白中含有關鍵的鋅離子，而鉍類金屬藥物通過獨特的金屬置換機制，能不可逆地剝奪這些鋅離子，使病毒蛋白失去活性，從而抑制新冠病毒的繁衍復制。2018年，孫紅哲團隊首次報道抗胃潰瘍藥物枸櫞酸鉍通過獨特的金屬置換機制使細菌NDM-1中的關鍵鋅離子被鉍離子取代從而喪失活性，進而恢復超級細菌(含NDM-1)對常見β內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性[51]。

　　2020年，該團隊發(fā)現(xiàn)金諾芬(一種傳統(tǒng)的抗風濕類藥物)是一種廣譜、高效的金屬配合物類耐藥因子多重抑制劑，它能高度親和NDM-1的半胱氨酸，廣譜地使β內(nèi)酰胺酶失去活性，還能通過對組胺酸/磷酸化的色氨酸的親和作用破壞MCR-1的生物活性(MCR-1是另一種能使“最后防線”抗生素粘桿菌素失效的耐藥因子)[52]。案例設計：請結合孫紅哲團隊對鉍類配合物及金諾芬的“老藥新用”研究，思考對新型無機藥物的設計及用途的啟發(fā)。(應用場景：課后拓展)病毒基因組的非翻譯區(qū)(UTRs)包含多種保守的動態(tài)結構，對病毒復制至關重要，為開發(fā)廣譜抗病毒藥物提供了新靶點。

　　金屬超分子螺旋結構可作為病毒核酸的良好配體[53–55]。近期，研究者發(fā)現(xiàn)一類金屬超分子螺旋結構(圓柱體)可以與SARS-CoV-2基因組5’UTR關鍵區(qū)域的RNA結合，進而抑制SARS-CoV-2的復制，具有進一步開發(fā)的前景[56]。金屬藥物種類繁多、性質各異，其抗病毒活性非常廣泛，受到藥物研究者的普遍關注。近期發(fā)現(xiàn)錸三羰基配合物可作為有效的SARS-CoV-2 3CLpro共價抑制劑[57]。案例設計：在靶向核酸及蛋白的抗病毒藥物設計中，金屬超分子螺旋結構以及金屬配合物的優(yōu)勢?(應用場景：課后拓展)參考答案：金屬配合物中，金屬的類型多種多樣，金屬氧化狀態(tài)、配體的種類和數(shù)目以及配位幾何結構也存在多樣性，因此，金屬超分子配合物和金屬配合物在立體多樣性方面有小分子有機藥物不可比擬的優(yōu)勢，能很好地與核酸與蛋白結合位點的三維空間相契合。

　　3 從科研實踐中挖掘素材——科研轉化教學

　　許多金屬蛋白是治療病毒與細菌感染、癌癥、糖尿病、貧血、高血壓、纖維化和神經(jīng)退行性疾病等多種人類疾病的重要藥物靶點。這些金屬蛋白通常含有一個或多個金屬離子，對發(fā)揮催化活性或結構維持至關重要。筆者團隊長期從事以金屬蛋白為靶標的金屬螯合劑類抗病毒藥物研究，發(fā)現(xiàn)了一系列具有抗艾滋病活性的整合酶抑制劑、核酸水解酶抑制劑以及核蛋白NCp7抑制劑[58–60]，為科研轉化教學提供了有價值的素材。案例設計：艾滋病毒的整合酶催化中心含有兩個二價鎂離子，現(xiàn)有整合酶抑制劑多通過螯合鎂離子發(fā)揮抗病毒作用。艾滋病毒核蛋白NCp7抑制劑多通過“驅逐”NCp7中的結構性鋅離子發(fā)揮抗病毒作用。試從配位化學角度，分析這兩類抑制劑金屬螯合基團的結構差異。(應用場景：課中討論;提示：軟硬酸堿理論、多齒配體)案例設計：艾滋病毒整合酶、流感病毒內(nèi)切酶中均含有對催化作用至關重要的鎂離子，通過設計有機小分子來螯合鎂離子進而抑制酶的功能，是抗病毒藥物設計的重要思路。如何通過體外實驗測定有機小分子與鎂離子的螯合能力?(應用場景：課后拓展;提示：設計金屬離子螯合實驗)4 從科學史實(配位化學著名科學家)中挖掘素材——課程思政配位化學在元素的分析和分離中有廣泛的應用。

　　20世紀70年代，徐光憲院士為了國家的需要，敢于挑戰(zhàn)國際難題，開展稀土元素鐠釹的分離提純工作�？朔�重重困難，發(fā)明回流串級萃取新工藝，把鐠釹分離后的純度提高到了99.99% [61,62]。案例設計：科學研究既要立足于基礎研究，還要面向國家目標的理念深刻地影響了徐光憲院士幾次科研方向的轉型，從量子化學到配位化學，再到核燃料萃取及稀土元素的分離與提純。徐光憲院士體現(xiàn)的科學家胸懷祖國、科學研究服務于國家目標的理念對當代大學生的職業(yè)規(guī)劃有怎樣的啟發(fā)?(應用場景：課后拓展)此外，對我國配位化學領域發(fā)展做出重要貢獻的戴安邦院士、游效曾院士和郭子健院士，以及生物無機化學領域的王夔院士、計亮年院士等充分體現(xiàn)了創(chuàng)新、求實、奉獻、協(xié)同、育人的科學家精神，是豐富的教學案例素材，筆者在之前的文章中，已有部分論述[11,12]。本文限于篇幅，不再一一展開。多項諾貝爾化學獎與配位化學的建立與發(fā)展有密切的聯(lián)系(表1) [2,63]。

　　例如，Alfred Werner (1866–1919)大膽創(chuàng)新，提出了新的化學鍵——配位鍵，開創(chuàng)了現(xiàn)代配位化學的基礎。Charles Pedersen (1904–1989)發(fā)現(xiàn)了環(huán)狀分子冠醚的合成方法以及在離子識別領域的應用，是超分子化學奠基人。Jean-PierreSauvage (1944–)在分子機器設計與合成領域有原創(chuàng)貢獻。案例設計：分析這些世界級科學家的案例，梳理其成長軌跡，例如，促使Alfred Werner開創(chuàng)現(xiàn)代配位化學的因素有哪些?思考對新時代中國青年學子銳意進取、開拓創(chuàng)新有哪些啟發(fā)?(應用場景：課程導入、課后拓展)5 結語總之，案例的遴選與構建要注重前沿性、高階性、挑戰(zhàn)度的原則。在高階性方面，配位化學基礎知識與能力素質有機融合，傳授方法鑰匙，例如文獻檢索與閱讀能力，強化自學能力，用基礎知識去解構、理解當前的學術前沿。培養(yǎng)學生解決復雜問題的綜合能力和高級思維。在創(chuàng)新性方面，案例內(nèi)容反映前沿性和時代性，體現(xiàn)任課教師對當下的理解、對未來的思考;在挑戰(zhàn)度方面，案例要契合課程特點以及實際學情，突出“三基五性”，難度適中。

　　教學形式體現(xiàn)先進性，將案例蘊于啟發(fā)式、互動式、討論式、探究式教學中，例如以參與(Engagement)、探究(Exploration)、解釋(Explanation)、詳細說明(Elaboration)、評價(Evaluation)為特征的“5E”教學模式[64]。案例應用場景涵蓋課程導入、課中討論、課后拓展等，并將案例作為全過程學業(yè)評價、非標答案考試的重要資料，并鼓勵、指導學生圍繞課程相關專題撰寫并發(fā)表論文[45,65–68]。誠然，構建優(yōu)質的教學案例要求任課教師教研相長、好學不倦、不斷拓展，不僅要深入研讀教材及配位化學專著，更要追蹤最新文獻，加以甄別遴選，根據(jù)“問題–目標–需求”導向去構建新穎又權威的優(yōu)質案例。需要強調(diào)的是，涉及課程思政元素的案例要特別注重思想正確、內(nèi)容嚴謹準確。同時要通過調(diào)研問卷、座談等形式多傾聽學生的反饋，完善教學閉環(huán)，逐漸形成具有推廣性的教學成果。

　　參 考 文 獻

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　　作者：展鵬*，劉新泳

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