醫(yī)學(xué)論文《中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志》顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性黑素瘤的治療方法

　　本篇文章是由《中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的醫(yī)學(xué)論文，《中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志》(月刊)特點是神經(jīng)內(nèi)外科相結(jié)合，基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合，適應(yīng)了當(dāng)前神經(jīng)醫(yī)學(xué)整合與發(fā)展的趨勢。 2004年第一軍醫(yī)大學(xué)集體移交地方，改名為南方醫(yī)科大學(xué)，現(xiàn)此期刊正在火熱征稿，詳情咨詢編輯老師。

　　惡性黑素瘤是發(fā)生于黑素細(xì)胞的一種高度惡性腫瘤，可見于全身任何組織，但多發(fā)于皮膚。腫瘤細(xì)胞可以通過血行轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移腫瘤中，黑素瘤排在第三位，僅次于乳腺癌、肺癌 。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性黑素瘤生長迅速，病程短，發(fā)展快，治療效果不佳。目前臨床上通常采用手術(shù)切除或立體定向放射外科、全腦放療、化療等聯(lián)合治療手段來減輕癥狀，延長緩解期。但是在過去的幾十年中，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者的生存率并沒有很大的改變，近幾年出現(xiàn)的靶向治療、免疫治療、立體定向放射外科、硼中子俘獲技術(shù)等有望改善這種局面。本文將對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性黑素瘤的治療方法進(jìn)行綜述。

　　一、概述

　　2010年美國有8700名轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者死亡 。而中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移是黑素瘤死亡的重要原因之一，約占20%～54%。有研究者對2516名黑素瘤患者進(jìn)行了11年隨訪，發(fā)現(xiàn)201例患者發(fā)生了中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。另一項臨床研究顯示惡性黑素瘤的中樞轉(zhuǎn)移率大約為10%～40%，這一比例在尸檢中更是高達(dá)90%。一旦發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，患者的平均生存期僅有3～10個月，5年生存率不到10%。黑素瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移多見于男性，這可能與惡性黑素瘤在男性中多發(fā)有關(guān)。在Saha等 研究中，發(fā)生中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移的患者中男性占58%。另外黑素瘤的轉(zhuǎn)移能力與原發(fā)腫瘤的厚度成正相關(guān)，71% 的轉(zhuǎn)移性黑素瘤原發(fā)皮損為侵襲性皮損，平均厚度超過3.5mm。

　　黑素瘤從確診到首次出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的癥狀大約為3.1年左右，有黑素瘤病史的患者出現(xiàn)任何精神神經(jīng)學(xué)癥狀均應(yīng)懷疑是否發(fā)生了顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，通常頭疼是最常見的主訴。

　　二、治療方法

　　1.手術(shù)切除

　　手術(shù)切除是治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性黑素瘤的傳統(tǒng)方法。轉(zhuǎn)移灶能否手術(shù)取決于其大小、位置、數(shù)量及患者的整體情況。對于單發(fā)的轉(zhuǎn)移灶通過切除可以有效地延長患者的生存時間，但是顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的黑素瘤常為多發(fā)病灶，無法實現(xiàn)腫瘤的完全切除，因此只有很少一部分患者通過手術(shù)可以顯著改善生存質(zhì)量，延長生存期。手術(shù)切除后患者的生存期為9.2個月，術(shù)后30天的死亡率為3.8%。影響預(yù)后的因素包括：年齡≥65歲，卡氏評分低于70、顱外癥狀不穩(wěn)定、多部位轉(zhuǎn)移、中央?yún)^(qū)矢狀竇旁腫瘤以及術(shù)后不進(jìn)行放療等。因此，手術(shù)后通常還會對患者實施全腦放療，用以降低局部復(fù)發(fā)率。

　　2.全腦放療

　　當(dāng)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶少于3個時，可以對患者實施手術(shù)切除或立體定向放射切除腫瘤，但當(dāng)腫瘤較大無法切除或轉(zhuǎn)移灶數(shù)目較多時，全腦放療可能是唯一的選擇。部分患者在進(jìn)行全腦放療后癥狀可以得到顯著的緩解。傳統(tǒng)上認(rèn)為黑素瘤對放射線存在抵抗，因此傘腦放療的效果并不十分確切。一項關(guān)于87名顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者的研究顯示，進(jìn)行全腦放療后，患者的平均生存期為3.5個月，半年生存率和1年生存率分別為29.2%和16.5%。一項關(guān)于伴有多部位轉(zhuǎn)移性黑素瘤的研究表明，手術(shù)聯(lián)合全腦放療比單純外科切除腫瘤生存率高。但是，一項關(guān)于686例黑素瘤患者的研究表明，手術(shù)切除腫瘤后，無論是否配合全腦放療，患者的生存時間為8.7～8.9個月，然而單純對患者施以全腦放療，生存時間僅3.4個月。觀察結(jié)果的不同可能與患者的選擇有關(guān)，選擇單純?nèi)�腦放療的患者通常是轉(zhuǎn)移灶較多，不具備手術(shù)條件的患者。盡管如此，全腦放療通常不作為單一的治療方法，常常需要配合其他的治療手段。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)有時會成為唯一的臨床復(fù)發(fā)部位，并且死亡率高，因此一些研究者認(rèn)為應(yīng)該對高轉(zhuǎn)移風(fēng)險的患者進(jìn)行預(yù)防性的全腦放療。

　　3.立體定向放射外科

　　立體定向放射外科是以立體定向技術(shù)，選擇性地確定顱內(nèi)靶點，將高能的放射線匯聚于某一局限性的靶組織，從而達(dá)到外科手術(shù)切除或毀損的效果。與常規(guī)神經(jīng)外科手術(shù)相比，立體定向放射外科可以大大降低出血、感染及顱內(nèi)重要功能結(jié)構(gòu)機械性損傷的危險，可以對腦組織深部甚至腦干等手術(shù)禁區(qū)進(jìn)行治療。實施立體定向放射治療首先要根據(jù)CT或MRI的結(jié)果判斷病灶(靶區(qū))與組織的三維結(jié)構(gòu)關(guān)系，利用計算機計算出照射野方向上應(yīng)有的強度分布，然后按照設(shè)計好的強度分布在治療機上實施治療，因此能量控制精準(zhǔn)，可以迅速引起被照射組織細(xì)胞本身及周圍毛細(xì)血管變性壞死。放射線能量在治療區(qū)域的周邊迅速衰減，因此所引起的放射性生物學(xué)效應(yīng)主要局限于靶灶組織，對周圍組織損傷很小。

　　立體定向放射治療是治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性黑素瘤的有效手段，一項回顧性研究表明，單獨應(yīng)用立體定向放射治療或與全腦放療聯(lián)合，均可以延長患者的平均生存時間。單次高劑量放射線聚焦照射可以有效克服腫瘤細(xì)胞對放射線的治療抵抗，比分次放射治療更有效的破壞瘤組織。立體定向放射治療最常用的裝置為Gamma刀，一項有關(guān)于Gamma刀的研究表明，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性黑素瘤經(jīng)Gamma刀照射后，14%完全切除，42%縮小，43%未發(fā)生改變。立體定向放射治療術(shù)后患者的平均生存期為5.09～10.6個月。

　　立體定向放射治療并不是對所有的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移腫瘤都適用，病灶的大小和數(shù)量都對放射治療的效果有影響。對于小于4cm的單發(fā)或多發(fā)轉(zhuǎn)移灶可以通過立體定向放射外科達(dá)到良好的切除目的，而對于較大的腫瘤應(yīng)該首先考慮外科手術(shù)治療。轉(zhuǎn)移灶較少(1～3個轉(zhuǎn)移灶)的患者，預(yù)后和轉(zhuǎn)歸優(yōu)于廣泛轉(zhuǎn)移的患者。

　　傳統(tǒng)上在進(jìn)行立體定向放射治療后常規(guī)會進(jìn)行全腦放療，但近來由于放射顯微外科的早期治療對患者產(chǎn)生了較好的療效，大多數(shù)患者甚至有可能不再需要進(jìn)行其他的神經(jīng)外科治療(全腦放療和手術(shù))，這就對立體定向放射治療術(shù)后是否需要立即進(jìn)行全腦放療產(chǎn)生了爭議。有臨床試驗顯示，進(jìn)行立體定向放射治療后立即進(jìn)行全腦放療對局部轉(zhuǎn)移灶的復(fù)發(fā)情況影響不大，但是可以大大降低新轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生率。術(shù)后立即放療并未對總存活數(shù)產(chǎn)生影響，這是因為對于大多數(shù)患者(超過50%)術(shù)后一旦發(fā)現(xiàn)了其他轉(zhuǎn)移灶，可以追加立體定向放射治療或補充進(jìn)行全腦放療。另外有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后發(fā)生放射性壞死的患者均采用了立體定向放射治療和全腦放療相結(jié)合的治療手段 。因此，有研究者認(rèn)為對于可以密切隨訪的病人可以推遲全腦放療的時間，一旦發(fā)生其他精神神經(jīng)癥狀再進(jìn)行針對性治療，這可以大大降低全腦放療后精神神經(jīng)后遺癥和記憶喪失發(fā)生的風(fēng)險 J。研究顯示在密切隨訪的患者中，50%的患者并不需要進(jìn)行補充治療。

　　4.系統(tǒng)治療

　　由于血-腦脊液屏障的作用，大多數(shù)化療藥無法或僅有少量可以進(jìn)入顱內(nèi)，因此很少把其作為顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性黑素瘤的首選治療方法。但是，大多數(shù)發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者已經(jīng)伴有系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，因此僅僅通過手術(shù)或立體定向放射治療控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移是不夠的，往往還需要配合化療藥物。常用于黑素瘤治療的藥物主要有達(dá)卡巴嗪(DTm)、吡酮亞硝脲(PCNU)替莫唑胺(TMZ)、福替目丁等，其中后兩者對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性黑素瘤效果較好。

　　另外IL一2等免疫治療對顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性黑素瘤也有改善，尤其是配合手術(shù)或立體定向放射治療控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶后。研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行立體定向放射治療后進(jìn)行免疫治療，患者的生存期超過1年，15%的患者生存期超過3年。一項關(guān)于CTLA-4單克隆抗體的臨床試驗中，免疫治療的效果進(jìn)一步被肯定，患者的生存期明顯延長。

　　5.基因靶向治療

　　基因突變是腫瘤發(fā)生的一個重要環(huán)節(jié)，因此，針對突變基因的靶向治療是近年來腫瘤研究的熱點之一。目前在黑素瘤中發(fā)現(xiàn)的突變基因包括NRAS、BRAF、c—KIT、GANQ、GAN11，以及腫瘤抑制因子PTEN和P16l2。超過50%～60%的皮膚黑素瘤患者發(fā)生了BRAF的單基因突變(V600E)。臨床證實野生型BRAF的抑制劑對黑素瘤治療無效 ，而使用特異性突變位點(V60OE)抑制劑可以對腫瘤的生長起到明顯的抑制作用。一項關(guān)于(V600E)BRAF位點抑制劑GSK2118436的I/II期臨床試驗，入組的受試者中包括l0名V600突變并發(fā)生了顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的黑素瘤患者，患者中大多數(shù)的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶為3mm以上，用藥后90%患者的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，這是首個經(jīng)臨床試驗明確證實對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移性黑素瘤有效的靶向藥物。

　　6.硼中子俘獲技術(shù)

　　硼中子俘獲技術(shù)是治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤的一種新的治療手段，它的基本原理是應(yīng)用超熱低能中子(1eV一10keV)照射聚集在腫瘤部位的硼，硼俘獲中子后發(fā)生核反應(yīng)，產(chǎn)生一種殺傷力極強的射線，從而達(dá)到殺滅腫瘤的治療作用。這一技術(shù)通常需要使用硼攜帶劑，該攜帶劑對人體無毒無害，與癌細(xì)胞有很強的親和力，進(jìn)入人體后，迅速聚集于癌細(xì)胞內(nèi)，從而將硼靶向聚集在癌細(xì)胞內(nèi)，超熱低能中子射線照射后，與硼發(fā)生強烈的核反應(yīng)，釋放出一種殺傷力極強的射線(α粒子)，這種射線的射程很短，只有一個癌細(xì)胞的長度，可以達(dá)到只殺死癌細(xì)胞、不損傷周圍組織的目的。硼中子俘獲技術(shù)在伴有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性黑素瘤的動物身上顯示出了良好的治療效果，但仍需要臨床試驗的驗證。

　　小結(jié)

　　大多數(shù)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性黑素瘤的臨床癥狀與轉(zhuǎn)移灶的位置密切相關(guān)，因此對于有黑素瘤病史的患者，要時刻警惕病人所出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。一旦出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，需要根據(jù)病情選擇最適合的治療方法。通常采用聯(lián)合治療的手段以最大程度的減輕癥狀，使病人獲得最長的緩解期。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶較多的患者可以采用全腦放療的方法。當(dāng)轉(zhuǎn)移灶數(shù)量不多時，對于大于4cm的病灶可以采取手術(shù)切除，對于小于4cm或手術(shù)無法完全切除的病灶可以采取立體定向放射治療。如果患者發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的同時，還發(fā)生了廣泛的系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，在治療顱內(nèi)病灶的同時還應(yīng)該配合系統(tǒng)治療。雖然治療方法較多，但顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性黑素瘤的治療仍面臨很多挑戰(zhàn)，平均生存時間依然很短。隨著各種新技術(shù)的出現(xiàn)，治療方法不斷改進(jìn)，希望這一現(xiàn)狀能夠得到顯著改善。

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