本文摘要：摘要：藥物配伍是中醫(yī)遣方用藥的主要形式，中藥復(fù)方是藥物配伍的進(jìn)一步延伸，要科學(xué)闡明中藥復(fù)方療效、優(yōu)化復(fù)方配伍，單純針對(duì)中藥復(fù)方化學(xué)成分的研究不足以講清復(fù)方配伍規(guī)律及其基本藥效與作用機(jī)制。中藥復(fù)方作為一個(gè)整體，應(yīng)通過復(fù)方作用于機(jī)體和機(jī)體所處的整體反應(yīng)
摘要：藥物配伍是中醫(yī)遣方用藥的主要形式，中藥復(fù)方是藥物配伍的進(jìn)一步延伸，要科學(xué)闡明中藥復(fù)方療效、優(yōu)化復(fù)方配伍，單純針對(duì)中藥復(fù)方化學(xué)成分的研究不足以講清復(fù)方配伍規(guī)律及其基本藥效與作用機(jī)制。中藥復(fù)方作為一個(gè)整體，應(yīng)通過復(fù)方作用于機(jī)體和機(jī)體所處的整體反應(yīng)來判定其療效，進(jìn)而優(yōu)化復(fù)方配伍。代謝組學(xué)通過分析機(jī)體相關(guān)代謝簇和代謝網(wǎng)絡(luò)的時(shí)序變化，闡明藥味及復(fù)方的療效，進(jìn)而解析復(fù)方配伍規(guī)律。單味藥是配伍的基礎(chǔ)，藥對(duì)是配伍最基本的形式，方劑是復(fù)方臨床應(yīng)用的最主要形式。綜述了近年來代謝組學(xué)在“四氣五味”“七情合和”和“君臣佐使”配伍理論中的應(yīng)用研究，從性味、藥對(duì)、復(fù)方等不同層次對(duì)中藥復(fù)方配伍進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，分析中藥復(fù)方配伍規(guī)律，有助于指導(dǎo)中藥復(fù)方臨床用藥以及新復(fù)方的研制。
關(guān)鍵詞：代謝組學(xué);復(fù)方配伍;四氣五味;七情合和;君臣佐使
中藥擁有數(shù)千年的歷史傳承，對(duì)于各種復(fù)雜疾病的預(yù)防與治療具有自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中藥復(fù)方在辨證立法的基礎(chǔ)上，按照“四氣五味”“七情合和”和“君臣佐使”等藥性及配伍理論構(gòu)建出復(fù)雜的“組方系統(tǒng)”，進(jìn)而發(fā)揮多組分、多靶點(diǎn)的治療作用，是對(duì)機(jī)體生化網(wǎng)絡(luò)的整體調(diào)控[1]。然而，由于中藥復(fù)方中活性成分繁雜、各成分間協(xié)同拮抗、中藥復(fù)方系統(tǒng)與病證機(jī)體之間“系統(tǒng)與系統(tǒng)”的相互作用等因素，使得復(fù)方效應(yīng)機(jī)制存在復(fù)雜的非線性特征，難以通過現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的方法科學(xué)、客觀地詮釋復(fù)方配伍產(chǎn)生的整體療效和協(xié)同效應(yīng)[2]。這嚴(yán)重制約了中藥復(fù)方研究的深度和廣度，限制了中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程及國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
代謝物變化作為機(jī)體終端信息表達(dá)的體現(xiàn)，中藥復(fù)方對(duì)“方證對(duì)應(yīng)”機(jī)體的療效必然涉及對(duì)紊亂失調(diào)代謝網(wǎng)絡(luò)的糾正和調(diào)節(jié)[3]。而代謝組學(xué)作為一門探究機(jī)體在生理或病理狀態(tài)下代謝產(chǎn)物及代謝軌跡時(shí)序性規(guī)律的技術(shù)，采用“自上而下”的策略，借助核磁共振技術(shù)(NMR)、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(LC-MS)、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(GC-MS)等現(xiàn)代分析技術(shù)，對(duì)體液、組織、細(xì)胞中相對(duì)分子質(zhì)量<1000的內(nèi)源性小分子代謝物(脂質(zhì)、氨基酸、核糖酸等)進(jìn)行定性和定量分析，通過代謝組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(HMDB、KEGG、Metlin等)對(duì)相關(guān)代謝簇信息進(jìn)行整合，以監(jiān)測(cè)生命系統(tǒng)中代謝網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)變化，從機(jī)體代謝角度研究疾病或藥物干預(yù)導(dǎo)致的機(jī)體變化[4]。
代謝組學(xué)是一種可用于發(fā)現(xiàn)疾病生物標(biāo)志物以及探索生命系統(tǒng)與藥物之間復(fù)雜效應(yīng)關(guān)系的有效工具。因此，其不僅能研究中藥復(fù)方藥效成分在體內(nèi)的變化，更重要的是探究復(fù)方干預(yù)下的作用靶點(diǎn)和代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制，有助于揭示相應(yīng)藥物效應(yīng)機(jī)制，從“系統(tǒng)-系統(tǒng)”的層次揭示中藥復(fù)方的配伍規(guī)律和效應(yīng)機(jī)制[5]。在保障復(fù)方療效的基礎(chǔ)上，在單味藥、藥對(duì)、復(fù)方等不同層次上探索中藥復(fù)方配伍與相關(guān)靶點(diǎn)和效應(yīng)機(jī)制的量效關(guān)系，完成對(duì)中藥復(fù)方配伍的篩選和優(yōu)化[6]。代謝組學(xué)與中醫(yī)整體觀思想相吻合，適用于評(píng)價(jià)不同復(fù)方配伍對(duì)機(jī)體的生物學(xué)效應(yīng)，揭示其配伍規(guī)律。
近年來，代謝組學(xué)也已被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥的各個(gè)領(lǐng)域，包括疾病研究、藥物研發(fā)、藥物質(zhì)量控制、安全性評(píng)價(jià)等[7-9]。復(fù)方配伍是根據(jù)不同疾病階段，不同證型，有選擇地將不同功效藥物兩兩或2種以上相結(jié)合。單味藥是配伍的基礎(chǔ)，藥對(duì)是配伍最基本的形式，方劑是復(fù)方臨床應(yīng)用的最主要形式，而代謝組學(xué)將機(jī)體內(nèi)的內(nèi)源性代謝物或生物標(biāo)志物群作為指標(biāo)，對(duì)比分析服用不同復(fù)方配伍方案下的相應(yīng)復(fù)方活性成分和機(jī)體內(nèi)源性代謝物的時(shí)效變化過程，進(jìn)而完成對(duì)中藥復(fù)方配伍方案的篩選，確定中藥復(fù)方的“量時(shí)-效”關(guān)系，明晰復(fù)方配伍原則[10]。本文主要對(duì)近年來代謝組學(xué)在中藥復(fù)方配伍規(guī)律“四氣五味”“七情合和”和“君臣佐使”中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。
1在“四氣五味”理論中的應(yīng)用
“四氣五味”理論是中藥藥性理論的基礎(chǔ)，是中藥組方的重要依據(jù)[11]�！稖罕静荨分品街ㄖ性峒�“夫藥有寒熱溫涼之性，酸苦辛咸甘淡之味，各有所能，不可不通也”。但早期“四氣五味”理論的研究?jī)H通過感官對(duì)中藥作用人體后的反應(yīng)對(duì)中藥療效進(jìn)行辨別，缺乏科學(xué)、客觀的詮釋�；诂F(xiàn)有的技術(shù)已知每味中藥中含有幾十甚至上萬種化學(xué)成分，但仍無法代表其整體，而且中藥經(jīng)過不同炮制方法后其藥效成分也會(huì)隨之改變[12]，這也對(duì)科學(xué)解釋中藥的“四氣五味”理論提出了更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。
寒與熱、溫與涼是兩兩相互對(duì)立的4種藥性，《素問·五常政大論》曾提出“治熱以寒，溫而行之;治寒以熱，涼而行之”的理論，運(yùn)用代謝組學(xué)通過表征證候及中藥作用后特異性生物標(biāo)志群的變化，對(duì)傳統(tǒng)“四氣五味”理論中“寒者熱之，熱者寒之”進(jìn)行詮釋。王東琴等[13]以發(fā)熱大鼠為對(duì)象，采用代謝組學(xué)技術(shù)研究狹葉柴胡的解熱作用機(jī)制，借助GC-MS技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)大鼠血漿代謝物中與發(fā)熱相關(guān)的17個(gè)潛在生物標(biāo)記物，并發(fā)現(xiàn)不同劑量狹葉柴胡均能通過酶抑制作用、神經(jīng)遞質(zhì)等途徑發(fā)揮作用，深入闡釋了狹葉柴胡辛行苦泄，解表祛邪，微寒善于退熱的解熱機(jī)制。
孟憲生等[14]運(yùn)用代謝組學(xué)技術(shù)研究熱性中藥川芎治療寒凝證的作用機(jī)制，應(yīng)用超高效液相色譜-電噴霧-飛行時(shí)間質(zhì)譜(UPLCQ-TOF-MS)、Markerlynx軟件、主成分分析法等手段分析寒凝氣滯血瘀大鼠血漿代謝物，得到了二氫神經(jīng)鞘氨醇、油酰甘油磷酯酰膽堿等8種寒凝血瘀證潛在生物標(biāo)志物，根據(jù)差異代謝物證實(shí)川芎可能是通過影響磷脂酰膽堿代謝途徑，使血瘀癥狀減緩，在鞏固血瘀證病因病機(jī)認(rèn)識(shí)的同時(shí)，闡明熱性中藥川芎干預(yù)寒凝血瘀氣滯證的作用機(jī)制。
代謝組學(xué)通過揭示中藥性味與相應(yīng)證候模型之間的作用，篩選出中藥調(diào)節(jié)的代謝通路和潛在生物標(biāo)記物，有利于正確指導(dǎo)中藥在臨床的運(yùn)用，探究性味合參中藥的氣味配合規(guī)律。同時(shí)，同一藥材也具有寒熱不同的藥性部位，當(dāng)其作用于不同證候模型時(shí)所引起的代謝網(wǎng)絡(luò)糾正也不盡相同。如郁金、姜黃均治療黃疸[15]，前者治療濕熱黃疸，而后者治療濕寒黃疸。
前者引起甘氨酸、苯丙氨酸、甘油、半乳糖、甘露糖和油酸亞油酸含量顯著下降，而后者導(dǎo)致乙二酸、半乳糖、檸檬酸、蘋果酸和甘露糖含量顯著上升，苯丙氨酸、丙氨酸、蘇氨酸和脯氨酸含量顯著下降。吳宏偉[15]采用代謝組學(xué)的方法，比較了不同寒、熱模型(寒濕黃疸、濕熱黃疸)的差異代謝標(biāo)志物，確定了不同寒熱證候發(fā)病背后復(fù)雜的代謝紊亂機(jī)制，從單胺類神經(jīng)遞質(zhì)差異代謝物的角度，對(duì)姜黃、郁金寒熱藥性的異同進(jìn)行了一定的揭示。
2在“七情和合”理論中的應(yīng)用
不同功效中藥藥味經(jīng)過配伍形成治病診療的方劑，兩兩配伍的中藥藥對(duì)是中藥配伍的基本單元，而源自《神農(nóng)本草經(jīng)》的“七情合和”理論作為中藥配伍的綱領(lǐng)，指導(dǎo)著中藥臨床應(yīng)用，與病因?qū)W的“七情”截然不同，其是指單行、相須、相使、相畏、相殺、相惡、相反7種中藥相互配伍之后的不同作用效果，即對(duì)不同藥物配伍后增效減毒或減效增毒進(jìn)行詮釋[36]。
藥對(duì)作為2味藥配伍的復(fù)方，與單味藥相比，其往往具有更多的活性成分。同時(shí)，部分成分還會(huì)發(fā)生拮抗、協(xié)同，或又拮抗又協(xié)同的相互作用，這就導(dǎo)致單純的單味藥有效成分的簡(jiǎn)單加和，無法闡明一些中藥藥對(duì)的作用機(jī)制和配伍原則。而代謝組學(xué)將單味藥與藥對(duì)中的多種有效成分視為一個(gè)有機(jī)整體，通過對(duì)不同“方證對(duì)應(yīng)”機(jī)體代謝狀態(tài)的直觀繪制以及潛在標(biāo)記物的探索，提供了一種可視化的手段和相對(duì)定量的方法來評(píng)價(jià)中藥及藥對(duì)的療效，分析起主次作用的作用靶點(diǎn)和代謝途徑，研究藥對(duì)整體協(xié)同的治療作用，分析配伍規(guī)律，避免了單純研究化學(xué)成分的局限性。
2.1單行
單行在《本草蒙筌》有云：“不與諸藥共劑而獨(dú)能攻補(bǔ)也”。即單味藥無需配伍對(duì)某些疾病也足以發(fā)揮療效，如人參補(bǔ)氣固血[37]、當(dāng)歸活血止痛[38]、黃芩善清肺火[16]。袁子文等[38]應(yīng)用代謝組學(xué)鑒定血瘀證大鼠血漿中的潛在生物標(biāo)記物，識(shí)別當(dāng)歸干預(yù)前后顯著調(diào)節(jié)的異常代謝物與紊亂代謝網(wǎng)絡(luò)，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸通過干預(yù)血瘀證大鼠血漿中甘油磷脂代謝、花生四烯酸代謝等9條異常代謝途徑，發(fā)揮其活血化瘀之功效。研究從代謝物水平分析當(dāng)歸活血、補(bǔ)血的作用機(jī)制，為當(dāng)歸在血瘀證的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。
2.2相須
相須是指2種功效相似的藥物合用相互增強(qiáng)藥效如當(dāng)歸-川芎[39]、麻黃-桂枝[40]。Li等[39]借助UPLC-Q-TOF-MS和模式識(shí)別技術(shù)，結(jié)合代謝組學(xué)的方法，構(gòu)建了當(dāng)歸-川芎及其單味藥對(duì)溶血性和再生障礙性貧血大鼠的代謝圖譜與代謝網(wǎng)絡(luò)。分析當(dāng)歸-川芎藥對(duì)配伍前后對(duì)再生障礙性貧血大鼠血漿和尿液的代謝影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸、川芎、當(dāng)歸-川芎藥對(duì)均能通過回調(diào)差異代謝物，干預(yù)硫胺素代謝、鞘磷脂代謝等方式發(fā)揮其補(bǔ)血、活血、祛瘀的功效，揭示了當(dāng)歸、川芎和當(dāng)歸-川芎不同的造血功效和作用機(jī)制，深入闡明了當(dāng)歸-川芎協(xié)同互補(bǔ)的養(yǎng)血、活血作用，為全面了解血虛癥方劑的配伍規(guī)律提供了依據(jù)。
2.3相使
相使是在治療目的相同的前提下，功效不同的2種藥物相互配伍，一味藥為主，另一味藥為輔，主輔結(jié)合以增主藥功效或降低不良反應(yīng)。如黃連-黃芩[41]、麻黃-石膏[42]。Li等[43]采用UPLC-Q-TOF-MS技術(shù)分析當(dāng)歸-紅藥對(duì)血虛證大鼠血漿和尿液中代謝物的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)單味藥和藥對(duì)對(duì)血虛證大鼠花生四烯酸代謝途徑中的潛在生物標(biāo)志物有不同程度的干預(yù)作用，并且藥對(duì)組調(diào)節(jié)作用最強(qiáng)，從機(jī)體代謝變化的角度闡述當(dāng)歸、紅花、當(dāng)歸-紅花的補(bǔ)血作用及機(jī)制，通過代謝組學(xué)的方法進(jìn)一步闡釋了當(dāng)歸-紅花相使配伍的合理性。
2.4相畏、相殺
相畏相殺，2味藥配伍，一味藥牽制另一味藥從而減毒或消除不良反應(yīng)。其中起制伏作用的藥味為相殺關(guān)系，受制藥味為相畏關(guān)系。如甘草-雷公藤[44]、附子-甘草[45]。Dong等[46]為研究川烏毒性誘導(dǎo)的生化表型擾動(dòng)和代謝網(wǎng)絡(luò)紊亂，采用UPLC-Q-TOFMS技術(shù)進(jìn)行尿液代謝組學(xué)分析，鑒定出17個(gè)與川烏毒性相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物，并評(píng)價(jià)甘草、白芍、干姜聯(lián)合用藥的解毒效果，發(fā)現(xiàn)干姜、白芍和甘草均能不同程度干預(yù)戊糖和葡萄糖醛酸的相互轉(zhuǎn)化以及丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝等代謝途徑，回調(diào)川烏毒性生物標(biāo)志物的水平。表明代謝組學(xué)對(duì)于評(píng)價(jià)中藥毒性和尋找解毒配伍具有重要意義。
2.5相惡、相反相惡，“相惡者，奪我之所能”，即配伍后藥味減效甚至失效。如黃芩惡生姜[47]，兩者配伍減弱黃芩的功效。相反，兩藥合用產(chǎn)生不良反應(yīng)，如甘遂-甘草[48]、昆布-甘草[49]。孫潤(rùn)彬等[49]采用GC-MS方法對(duì)大鼠血清中內(nèi)源性代謝物分析發(fā)現(xiàn)昆布、甘草與昆布-甘草給藥均對(duì)代謝有明顯影響，且昆布-甘草與昆布對(duì)機(jī)體代謝影響相似，通過對(duì)腎臟病理組織切片發(fā)現(xiàn)聯(lián)合給藥較單味藥給藥造成更嚴(yán)重的腎臟組織病理異常。
從代謝組學(xué)的角度科學(xué)地闡釋了“藻戟芫花俱戰(zhàn)草”的配伍禁忌[49]。代謝組學(xué)從體內(nèi)代謝物層次分析各藥對(duì)配伍前后機(jī)體內(nèi)代謝產(chǎn)物、代謝網(wǎng)絡(luò)的差異，揭示藥物七情配伍之間的功效特點(diǎn)，進(jìn)而客觀闡明“七情合和”理論，有利于解釋中藥藥對(duì)的干預(yù)機(jī)制。
3在“君臣佐使”理論中的應(yīng)用
方劑配伍是按照“君臣佐使”的主次原則，將功效不同的群藥整合成一個(gè)嚴(yán)密有效的有機(jī)整體，從而提高藥物療效，減輕不良反應(yīng)。“君臣佐使”理論與“七情合和”理論有著緊密的聯(lián)系，是七情配伍的延伸與拓展[54]。目前，對(duì)中藥復(fù)方配伍規(guī)律的揭示多采用復(fù)方拆方的方法，將復(fù)方拆去一味或幾味中藥以觀察藥效變化[55]。該方法雖然一定程度上闡明了配伍的合理性，但因?yàn)榉絼┏煞謴?fù)雜且具有時(shí)效性，以及機(jī)體與藥物的相互作用，使得傳統(tǒng)的復(fù)方拆方方法破壞原方劑配伍產(chǎn)生的整體性[56]。
而代謝組學(xué)通過跟蹤和揭示中藥復(fù)方配伍過程中機(jī)體相關(guān)代謝標(biāo)志物的組成變化，研究機(jī)體失調(diào)代謝網(wǎng)絡(luò)的糾正和調(diào)節(jié)過程，借助代謝組學(xué)的方法將不同配伍復(fù)方的作用靶點(diǎn)、途徑、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等生物學(xué)信息相整合，從宏觀整體參數(shù)和微觀特異性參數(shù)相結(jié)合角度入手，比較復(fù)方中各功能組分(君、臣、佐、使)與復(fù)方協(xié)同作用的差異，揭示不同功能組分配伍前后的相關(guān)靶點(diǎn)與作用途徑，探究其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，明確中藥復(fù)方配伍產(chǎn)生的不同藥效作用和代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，尋找最佳中藥復(fù)方配伍方案，盡可能挖掘復(fù)方配伍中“藥味-量-時(shí)-效”規(guī)律。
君藥可理解為是單行的延展應(yīng)用，即主病之謂君。如獨(dú)參湯補(bǔ)氣固脫[37]。戴偉東等[58]基于超快速液相色譜-離子阱-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜(UFLC-ITTOF-MS)的代謝組學(xué)方法對(duì)過度疲勞模型大鼠血漿進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)了通心絡(luò)和人參對(duì)過度疲勞的干預(yù)作用，通過對(duì)與過度疲勞相關(guān)的生物標(biāo)記物進(jìn)行綜合分析，從代謝網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)人參與通心絡(luò)對(duì)大部分差異代謝物均具有顯著干預(yù)作用，但對(duì)溶血磷脂酰膽堿的調(diào)節(jié)作用相反，通心絡(luò)調(diào)節(jié)更加全面，闡明了君藥、復(fù)方對(duì)過度疲勞大鼠的不同干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)君藥人參性能強(qiáng)、藥力大的特點(diǎn)，但仍弱于組方的療效，進(jìn)一步證實(shí)組方配伍的合理性。臣藥更側(cè)重于相須相使的配伍運(yùn)用，即輔君藥，兼治病。如麻黃湯中，麻黃-桂枝的君臣相須[71];黃連解毒湯中，黃連-黃芩的君臣相使[72];四逆湯中附子回陽(yáng)救逆，干姜溫中散寒，二者君臣配伍，奠定方之基石。
Zhou等[59]采用代謝組學(xué)結(jié)合計(jì)算機(jī)系統(tǒng)分析和RNA反轉(zhuǎn)錄-cDNA聚合酶鏈?zhǔn)綌U(kuò)增結(jié)合技術(shù)(RT-PCR)，定量評(píng)估不同配伍四逆湯對(duì)心力衰竭大鼠的作用功效并闡明其作用機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)君藥能顯著逆轉(zhuǎn)紊亂的6條代謝通路，臣藥能顯著逆轉(zhuǎn)紊亂的5條代謝通路，其中亞油酸代謝、鞘脂代謝和花生四烯酸代謝為共同調(diào)節(jié)的通路，附子-干姜配伍后能顯著逆轉(zhuǎn)苯丙氨酸代謝、色氨酸代謝、三羧酸循環(huán)等10條紊亂的代謝通路，配伍后代謝調(diào)節(jié)更為廣泛，通過構(gòu)建復(fù)方-藥味-代謝途徑的代謝網(wǎng)絡(luò)，對(duì)“附子無干姜不熱”的君臣協(xié)同增效配伍理論進(jìn)行了一定的科學(xué)詮釋，進(jìn)一步為臨床上四逆湯的遣方用藥提供了理論依據(jù)。佐藥乃是相須、相使、相畏、相殺的靈活運(yùn)用，即佐助藥，助長(zhǎng)君臣藥味的治療作用。如腎氣丸中配伍桂附增強(qiáng)熟地功效[73]，佐制藥，牽制君臣藥味不良反應(yīng)，如麻黃湯、麻桂畏炙甘草[71]。
使藥是單行的特殊應(yīng)用，即用以調(diào)和藥味，引導(dǎo)諸藥，如補(bǔ)中益氣湯中的升麻、柴胡引導(dǎo)諸藥[60]。Wu等[61]以血清代謝譜的整體擾動(dòng)為指標(biāo)，采用UPLC-Q-TOFMS血清代謝組學(xué)的方法，評(píng)價(jià)血瘀證模型大鼠血清代謝物異常變化以及當(dāng)歸四逆湯和各組分活血化瘀的配伍效果，發(fā)現(xiàn)去除佐使藥后無法調(diào)節(jié)甘油磷脂代謝途徑，通過去除功能組分以保持部分協(xié)同作用的方法，揭示當(dāng)歸四逆湯的整體干預(yù)作用以及各組分對(duì)活血化瘀功效的貢獻(xiàn)。
4結(jié)語(yǔ)與展望
方劑的組成是根據(jù)機(jī)體的病證、病機(jī)、病因等因素，選取不同性味的中藥，綜合運(yùn)用七情合和的配伍關(guān)系，對(duì)不同藥味進(jìn)行協(xié)同或拮抗調(diào)節(jié)，以實(shí)現(xiàn)調(diào)偏制毒、增效減毒的功效[71-74]。同時(shí)，按照君臣佐使的主次原則，將群藥融合成一個(gè)協(xié)調(diào)有序的有機(jī)整體。
因此，復(fù)方具有2個(gè)典型特點(diǎn)：一是方中各藥味可能針對(duì)患者的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮作用;二是方中各藥味地位不同，即君臣佐使之分。只有明晰各藥味對(duì)整個(gè)復(fù)方的貢獻(xiàn)，才能更好地闡明傳統(tǒng)方劑治療疾病的優(yōu)勢(shì)，也有利于治療各種復(fù)雜疾病[75]。
而代謝組學(xué)研究中藥復(fù)方配伍特點(diǎn)擁有以下優(yōu)勢(shì)：
(1)代謝組學(xué)檢測(cè)的物質(zhì)種類比其他組學(xué)所測(cè)種類少，無需建立全基因測(cè)序的龐大數(shù)據(jù)庫(kù);(2)代謝物在不同的生物樣本中種類基本一致，其研究技術(shù)相對(duì)更通用，檢測(cè)結(jié)果更簡(jiǎn)潔明了;(3)代謝組學(xué)整體、無創(chuàng)、動(dòng)態(tài)的特點(diǎn)能夠更好的反應(yīng)不同中藥配伍時(shí)對(duì)“方證對(duì)應(yīng)”機(jī)體的修復(fù)和調(diào)節(jié)作用;(4)代謝物能有效地反映出中藥干預(yù)下基因和蛋白表達(dá)的微小變化，易于檢測(cè)。中醫(yī)治病的基本原則在于“證千變，藥亦千變”，而代謝組學(xué)通過檢測(cè)代謝網(wǎng)絡(luò)擾動(dòng)情況，定量評(píng)估不同配伍方案對(duì)發(fā)揮藥效的特定機(jī)體內(nèi)環(huán)境的影響，既能揭示“證”的實(shí)質(zhì)，又有助于揭示各藥物配伍前后的作用機(jī)制。盡管代謝組學(xué)在中藥復(fù)方配伍研究中有較大的優(yōu)勢(shì)，但仍面臨著許多挑戰(zhàn)。
首先，不同造模方式會(huì)引起不同代謝物變化。其次，同種藥材的不同藥用部位，不同配伍比例，不同炮制方法等也會(huì)引起不同的代謝物調(diào)節(jié)。最后，代謝組學(xué)研究篩選得到的代謝物和代謝通路數(shù)量較少，影響檢測(cè)結(jié)果因素較多，易出現(xiàn)假陽(yáng)性、假陰性等情況。但代謝組學(xué)能與多學(xué)科(中藥藥理學(xué)-網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)-腸道菌群等)相結(jié)合，從多角度(方-證-效)、多層次(性味-七情和合-君臣佐使)，建立中藥復(fù)方配伍的研究方法，在保證中藥復(fù)方整體療效的基礎(chǔ)上，解析各組分對(duì)全方的貢獻(xiàn)，挖掘中藥復(fù)方配伍規(guī)律內(nèi)涵，為優(yōu)化復(fù)方的臨床應(yīng)用提供了參考，也為今后創(chuàng)造新的中藥復(fù)方提供了思路。
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作者：王杰1，隗鑫1，陳威2，呂燕慧1，魏艷平1，祖先鵬2*，張秀云1
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