藥品生產(chǎn)工藝參數(shù)驗(yàn)證分析

　　摘要：在藥品開發(fā)研究、設(shè)備安裝、生產(chǎn)工藝等流程中均需要進(jìn)行驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證主要是對某一工藝過程進(jìn)行證實(shí)，確保這個過程能夠始終如一的生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，并根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果制定與修訂工藝流程。在工藝參數(shù)驗(yàn)證中，其屬于工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)，通過對工藝參數(shù)的驗(yàn)證，可以確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量。

　　關(guān)鍵詞：藥品;生產(chǎn)工藝;參數(shù);驗(yàn)證

　　1藥品生產(chǎn)工藝參數(shù)驗(yàn)證的問題

　　1.1驗(yàn)證的本質(zhì)問題分析

　　除了我國GMP對驗(yàn)證的定義之外，世界衛(wèi)生組織(WHO)的1992年版GMP對驗(yàn)證作出如下定義：“驗(yàn)證是指能證實(shí)任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有關(guān)文件證明的行為。”美國FDA公布的《生產(chǎn)驗(yàn)證總原則指南》中對驗(yàn)證的定義是：“一個有文件和記錄的方案，它能使一項(xiàng)專利的工藝過程確實(shí)始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)定及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。”日本厚生省GMP中對驗(yàn)證的定義為：“驗(yàn)證生產(chǎn)場所的布局、設(shè)備、工序、其它生產(chǎn)管理及質(zhì)量管理的方法達(dá)到預(yù)期的效果，并將其形成文件。”從對以上驗(yàn)證定義的分析不難看出，驗(yàn)證的本質(zhì)就是證實(shí)一軟件或硬件確實(shí)能在規(guī)定期限內(nèi)，始終如一地能達(dá)到預(yù)期效果的活動。對于工藝參數(shù)的驗(yàn)證而言，也就是證明某工藝中所涉及工藝參數(shù)確定的正確性，確保能始終如一地生產(chǎn)出符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品的活動。

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　　1.2復(fù)核、驗(yàn)證、確認(rèn)的區(qū)別

　　在復(fù)核分析中，其主要指藥品生產(chǎn)企業(yè)在工藝控制活動中能夠按照規(guī)定的程序進(jìn)行核對，了解工藝參數(shù)的正式性與完整性、準(zhǔn)確性。并對工藝過程與規(guī)程是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行判斷，以便確保藥品質(zhì)量。在復(fù)核中分為遺漏復(fù)核、邏輯復(fù)核與計(jì)算復(fù)核。在遺漏復(fù)核中主要檢查記錄文件內(nèi)容的完整性與真實(shí)性、及時性。在邏輯復(fù)核中了解工藝參數(shù)之間的內(nèi)在聯(lián)系與實(shí)際情況，并對其進(jìn)行邏輯判斷，是否出現(xiàn)前后矛盾情況。在計(jì)算復(fù)核中，了解工藝參數(shù)、各類指標(biāo)平衡、計(jì)算公式所形成的數(shù)據(jù)，并對這些數(shù)據(jù)之間的關(guān)系進(jìn)行復(fù)核。

　　另外，在驗(yàn)證中，其驗(yàn)證工作不僅包括工藝規(guī)程、操作流程，還包括驗(yàn)證目標(biāo)的需求，藥品生產(chǎn)企業(yè)中驗(yàn)證工作是必不可少的。在確認(rèn)環(huán)節(jié)中，其主要是制藥企業(yè)在質(zhì)量管理與控制的時候，嚴(yán)格按照規(guī)定要求讓質(zhì)管部門對生產(chǎn)過程中的硬件設(shè)施進(jìn)行審核確認(rèn)，并發(fā)放證明。其主要包括：第一，試驗(yàn)確認(rèn)。通過實(shí)驗(yàn)與測試了解硬件實(shí)際工作情況。第二，第三方確認(rèn)。由有資質(zhì)和能力的第三方機(jī)構(gòu)和人員來對硬件的實(shí)際工作狀況進(jìn)行證實(shí)。第三，文件確認(rèn)。不做實(shí)驗(yàn)，通過對以往該硬件的操作與運(yùn)行記錄，來證實(shí)硬件的實(shí)際工作狀況。通過以上分析不難看出，確認(rèn)一般都是對硬件的工作狀況進(jìn)行認(rèn)定，這種認(rèn)定基本都是在對硬件進(jìn)行維護(hù)、保養(yǎng)、調(diào)試等操作后，通過多次按規(guī)定好的規(guī)程進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性運(yùn)轉(zhuǎn)來確認(rèn)硬件的實(shí)際工作狀況。這種確認(rèn)僅僅限于規(guī)定好的各項(xiàng)操作規(guī)程內(nèi)，內(nèi)容也僅限于正常運(yùn)轉(zhuǎn)重現(xiàn)性檢查，也是比較基礎(chǔ)的檢查。

　　1.3驗(yàn)證誤區(qū)的分析

　　驗(yàn)證存在的誤區(qū)主要為復(fù)核代替驗(yàn)證。通常對驗(yàn)證與復(fù)核的定義不夠了解，將其混淆，認(rèn)為對工藝規(guī)程與結(jié)果進(jìn)行嚴(yán)格復(fù)核，沒有發(fā)現(xiàn)任何問題就認(rèn)為整個工藝沒有問題，就可以通過驗(yàn)證。這種情況在藥品生產(chǎn)過程中經(jīng)常出現(xiàn)，需要對其加以重視，對復(fù)核與驗(yàn)證進(jìn)行區(qū)分，以便減少失誤的發(fā)生。

　　2正確工藝參數(shù)驗(yàn)證方法分析

　　2.1實(shí)例分析

　　例如某藥品生產(chǎn)企業(yè)，在甲�；�的時候，�；�反應(yīng)釜的溫度逐漸升高到160℃，其升高時間為5小時，壓力升高到3.2Pa，維持這個溫度與壓力2小時、在1小時后降低溫度到140℃，壓力降低到2.2Pa，這個溫度與壓力維持了2小時，之后在1小時內(nèi)降低到常溫與常壓。

　　2.2驗(yàn)證理念的應(yīng)用

　　根據(jù)例子進(jìn)行驗(yàn)證的時候，根據(jù)驗(yàn)證定義與工藝操作需要，這些參數(shù)不是具體的數(shù)值，而應(yīng)該是數(shù)值范圍。例如5小時±10分鐘、(160±5)℃等。在對其驗(yàn)證的時候，需要了解5小時內(nèi)溫度上升到160℃的原因，能始終如一的達(dá)到規(guī)定預(yù)期產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這些問題只有采用驗(yàn)證理念與技術(shù)來完成。

　　2.3確定參數(shù)范圍

　　根據(jù)上述例子描述涉及到的參數(shù)對實(shí)際操作沒有意義，由于設(shè)備控制不能將工藝參數(shù)控制的這么精確。在所有的工藝規(guī)程中，規(guī)定的操作性參數(shù)具有明確的參數(shù)范圍。但這個參數(shù)范圍的確定需要進(jìn)行驗(yàn)證，以便確定準(zhǔn)確的參數(shù)范圍。

　　3工藝驗(yàn)證中參數(shù)的確定

　　3.1工藝規(guī)程參數(shù)確定的合理性

　　工藝參數(shù)的合理性考慮分為兩方面，一方面為放大生產(chǎn)實(shí)際對設(shè)備進(jìn)行選擇，需要考慮到設(shè)備的運(yùn)行能力與參數(shù)情況。在放大生產(chǎn)時，需要根據(jù)設(shè)備進(jìn)行工藝參數(shù)考核，了解工藝需求與設(shè)備精確度之后進(jìn)行確定。設(shè)備精確度對參數(shù)的確定具有較大的影響。另一方面，要考慮生產(chǎn)員工實(shí)際操作的可行性與方便性。設(shè)備運(yùn)行的參數(shù)一般包括溫度、壓力、時間等，即使設(shè)備有足夠的加工精度和測量精度，也要把參數(shù)設(shè)置在一定范圍內(nèi)，也就是非單值。實(shí)際生產(chǎn)情況也是如此，工藝參數(shù)無論是操作還是控制都必須有個范圍，這樣不但便于實(shí)際應(yīng)用，而且如果實(shí)際結(jié)果不是正好設(shè)定的單值，就需要做偏差調(diào)查，而這樣的偏差往往調(diào)查沒有實(shí)際意義。

　　3.2工藝參數(shù)的驗(yàn)證

　　在工藝參數(shù)中設(shè)定一個固定的范圍，設(shè)定之后可以稱為工藝規(guī)程，在實(shí)際操作中能作為依據(jù)。根據(jù)上述的例子進(jìn)行分析，參數(shù)范圍設(shè)定5小時±10分鐘、(160±5)℃、(3.2±0.2)Pa、2小時±5分鐘等，如果將這個參數(shù)范圍作為標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，就需要證明這個工藝參數(shù)是否能夠始終如一的生產(chǎn)出標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品�？梢詫⑦@個參數(shù)與邊界定義為“參數(shù)操作限”。如果對這個參數(shù)操作限進(jìn)行復(fù)核與確認(rèn)的時候，不能夠徹底證明標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程始終如一的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品，就應(yīng)該需要考慮到滿足驗(yàn)證需求的方法。

　　4結(jié)語

　　通過以上分析研究不難發(fā)現(xiàn)，在工藝中有關(guān)參數(shù)確定的理論基礎(chǔ)是驗(yàn)證，而驗(yàn)證不是簡單的復(fù)核與確認(rèn)，需要做深入細(xì)致的實(shí)驗(yàn)對這些參數(shù)的可靠性與穩(wěn)定性進(jìn)行認(rèn)真的研究與探索。對這些參數(shù)的穩(wěn)定性與可靠性進(jìn)行研究，避免將復(fù)核或確認(rèn)工作項(xiàng)目替代驗(yàn)證，促使藥品生產(chǎn)企業(yè)工藝參數(shù)更加準(zhǔn)確，確保藥品的質(zhì)量。

　　參考文獻(xiàn)

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　　[2]李磊.藥品生產(chǎn)管理中風(fēng)險管理的應(yīng)用[J].現(xiàn)代經(jīng)濟(jì)信息,2018,(31).

　　作者：張慧、孔春霞、王飛

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