中間體衍生化法與新農(nóng)藥創(chuàng)制

　　1我國綠色農(nóng)藥創(chuàng)制概況

　　綠色農(nóng)藥創(chuàng)制難度大，屬原始創(chuàng)新，也是多學(xué)科交叉的復(fù)雜系統(tǒng)工程，具有周期長、投資大、成功率低、競爭激烈等特點(diǎn)，也正因如此，我國創(chuàng)制的農(nóng)藥品種數(shù)量極少。目前世界常用的農(nóng)藥品種600余種，其中我國發(fā)明的僅有10余種，致使我國高端農(nóng)藥品種基本依賴進(jìn)口，嚴(yán)重制約了有害生物防治水平，亟需創(chuàng)制具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、安全高效的新農(nóng)藥品種。

　　事實(shí)上，自1985年專利法實(shí)施后，創(chuàng)建綠色農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)的新方法，加速具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、安全、高效新農(nóng)藥品種的創(chuàng)制，始終是我國重大科技攻關(guān)課題，也與農(nóng)業(yè)生產(chǎn)安全、農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全和生態(tài)環(huán)境安全等密切相關(guān)。2018年綠色農(nóng)藥創(chuàng)制又被中國科協(xié)列為60個(gè)“硬骨頭”重大科技難題之一。

　　為什么新農(nóng)藥創(chuàng)制周期越來越長、成功率越來越低，難度越來越大?新農(nóng)藥創(chuàng)制不僅包含方法創(chuàng)新和產(chǎn)品創(chuàng)新，還有工藝過程創(chuàng)新和應(yīng)用創(chuàng)新，其中產(chǎn)品創(chuàng)新最難，通常說的原始創(chuàng)新也是指產(chǎn)品創(chuàng)新，新產(chǎn)品不僅要求效果好，成本低，而且要比現(xiàn)有產(chǎn)品更安全。公眾對(duì)安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等要求越來越高，農(nóng)藥登記標(biāo)準(zhǔn)在不斷完善、不斷提高，以及農(nóng)業(yè)病蟲草害種類繁多、繁衍與變異速度快，分子靶標(biāo)或受體結(jié)構(gòu)很難確定，致使新農(nóng)藥創(chuàng)制目前仍處于“試錯(cuò)”(trial-and-errortesting)的時(shí)代，據(jù)報(bào)道1956年800個(gè)化合物就可以篩選出一個(gè)產(chǎn)品，之后1970年8000個(gè)化合物篩選一個(gè)產(chǎn)品，再后1980年2萬個(gè)化合物篩選一個(gè)產(chǎn)品，盡管有計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的幫助，目前仍需要16萬個(gè)化合物才能篩選出一個(gè)“好”產(chǎn)品。以上導(dǎo)致新農(nóng)藥研發(fā)周期越來越長，成功率越來越低，難度亦越來愈大。也只有嚴(yán)格登記標(biāo)準(zhǔn)，才能確保獲準(zhǔn)登記的新農(nóng)藥高效、安全性高、低風(fēng)險(xiǎn)，環(huán)境友好。

　　眾所周知，以環(huán)境相容的天然產(chǎn)物為模版開展優(yōu)化研究，是實(shí)現(xiàn)農(nóng)藥綠色化的重要途徑。肉桂酸、尿嘧啶、香豆素等是廣泛分布于植物界中的次生代謝物質(zhì)，環(huán)境相容性好，具有一定的生物活性，且毒性低、分子量小、易于合成和結(jié)構(gòu)多樣化衍生。因此，以這些天然產(chǎn)物為模板、中間體，或者以合成這些天然產(chǎn)物的原料為中間體，進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)與修飾，研制仿生新農(nóng)藥品種，不僅可以提高活性并解決天然產(chǎn)物來源不易和不穩(wěn)定如見光分解等的難題，也有利于環(huán)境保護(hù)和持續(xù)發(fā)展。

　　2中間體衍生化法的創(chuàng)立

　　針對(duì)綠色農(nóng)藥品種原始創(chuàng)新重大科技難題，經(jīng)過20多年的探索、實(shí)踐與研究，創(chuàng)建了綠色農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)和品種創(chuàng)制的新方法“中間體衍生化法”，從市場和化學(xué)角度出發(fā)，把新農(nóng)藥創(chuàng)制的復(fù)雜過程簡單化，大量實(shí)踐結(jié)果表明，采用中間體衍生化法研制新農(nóng)藥品種，可大幅度提高新農(nóng)藥創(chuàng)制成功率、降低研發(fā)成本。關(guān)于“中間體衍生化法”已經(jīng)發(fā)表過多篇論文，也出版過專著《新農(nóng)藥創(chuàng)制與合成》，如發(fā)表在ChemicalReview上的綜述，目前對(duì)其本身研究又有進(jìn)展，特此撰文，供參考!

　　2.1中間體衍生化法的技術(shù)思路

　　農(nóng)藥創(chuàng)新與醫(yī)藥相似，如果能知道受體的三維結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)化合物就相對(duì)容易了，但由于病蟲草害種類繁多，變異速度快，很難研究清楚受體的結(jié)構(gòu);即使搞清楚受體的結(jié)構(gòu)，由于施藥方式的不同，計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)在細(xì)胞或者分子水平有效的化合物，絕大多數(shù)在活體測(cè)試時(shí)卻沒有效果，所以，就如前文所述，目前新農(nóng)藥創(chuàng)制研究仍處于“試錯(cuò)”的時(shí)代，類似不知鎖頭結(jié)構(gòu)配鑰匙(LockandKey)，只能多試，多總結(jié)，但如何做，才能使效率更高?也就是如何做才能提高滿足市場需求新農(nóng)藥的創(chuàng)制成功率?如何使復(fù)雜問題簡單化?首先從市場角度分析，如果希望新農(nóng)藥的市場占有率高，就必須具有獨(dú)占市場的專利權(quán)和高性價(jià)比(高安全性、高活性、低成本)優(yōu)勢(shì)。

　　而專利授權(quán)必須具備的“三性”即新穎性(首創(chuàng)性)、創(chuàng)造性(先進(jìn)性)和實(shí)用性由化學(xué)結(jié)構(gòu)決定;性價(jià)比與性能和成本有關(guān)，其中性能如活性和安全性也由化學(xué)結(jié)構(gòu)決定，成本則與化學(xué)結(jié)構(gòu)及其制備所需要的原料(中間體)的價(jià)格、工藝或反應(yīng)過程有關(guān)，即農(nóng)藥的專利、性能與成本都與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。其次從化學(xué)角度分析，農(nóng)藥多屬于小分子，分子量大多在150-500之間，基于逆合成分析，農(nóng)藥品種的化學(xué)結(jié)構(gòu)則是由一個(gè)或幾個(gè)原料(中間體)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)得到，因此選擇適宜的原料或中間體是關(guān)鍵。綜上，通過20多年的研究實(shí)踐，創(chuàng)建了“中間體衍生化法”。

　　2.2中間體衍生化法的關(guān)鍵技術(shù)

　　中間體衍生化法創(chuàng)制新農(nóng)藥品種與現(xiàn)有方法不同之處：在綠色農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)之時(shí)，同步考慮開發(fā)，確保未來產(chǎn)品的專利權(quán)穩(wěn)定、性能與成本優(yōu)勢(shì)顯著。在研究之初就考慮開發(fā)，首先選用便宜易得、安全環(huán)保的原料(中間體)(考慮成本與安全性)，設(shè)計(jì)現(xiàn)有專利保護(hù)范圍之外的新農(nóng)藥分子或新化合物(確�；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)新穎)，同時(shí)利用常規(guī)、易于工業(yè)化的化學(xué)反應(yīng)合成新化合物(確保制造成本低廉);其次對(duì)合成的新化合物按照農(nóng)藥研究程序進(jìn)行測(cè)試(包括生物活性篩選、安全性評(píng)價(jià)等)，發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物;隨后經(jīng)多輪DSTA即“設(shè)計(jì)-合成-測(cè)試-分析”優(yōu)化研究，篩選出安全性好，活性高的化合物(確保先進(jìn)性和實(shí)用性)。依照此方法篩選獲得的化合物，具備了專利授權(quán)需要的“三性”和性價(jià)比優(yōu)勢(shì)[6,13,24-36]。利用該創(chuàng)新方法，不僅可以進(jìn)行“Metoo”研究，也可以進(jìn)行全新結(jié)構(gòu)化合物的研究，大幅度提高了新農(nóng)藥創(chuàng)制的成功率。

　　主要原料是二甲苯、乙酰乙酸乙酯、間苯二酚和氯丁烷。丁香菌酯結(jié)構(gòu)新穎，與現(xiàn)有農(nóng)藥品種結(jié)構(gòu)顯著不同，且防病效果好，因此獲得多國發(fā)明專利，專利授權(quán)范圍較大，說明專利權(quán)穩(wěn)定;其性能主要由化學(xué)結(jié)構(gòu)決定，成本與結(jié)構(gòu)及其相關(guān)主要原料二甲苯、乙酰乙酸乙酯、間苯二酚和氯丁烷的價(jià)格及相關(guān)反應(yīng)有關(guān)，相關(guān)原料便宜、易得、安全，且采用的反應(yīng)適宜于工業(yè)化，因此成本低廉，加上防治蘋果樹腐爛病和水稻紋枯病等效果好，且安全環(huán)保，因此性價(jià)比優(yōu)勢(shì)顯著，應(yīng)用前景廣闊。

　　丁香菌酯結(jié)構(gòu)新穎，與現(xiàn)有農(nóng)藥品種結(jié)構(gòu)顯著不同，且防病效果好，因此獲得多國發(fā)明專利，專利授權(quán)范圍較大，說明專利權(quán)穩(wěn)定;其性能主要由化學(xué)結(jié)構(gòu)決定，成本與結(jié)構(gòu)及其相關(guān)主要原料二甲苯、乙酰乙酸乙酯、鄰苯二酚和氯丁烷的價(jià)格及相關(guān)反應(yīng)有關(guān)，相關(guān)原料便宜、易得、安全，且采用的反應(yīng)適宜于工業(yè)化，因此成本低廉，加2.3中間體衍生化法的具體實(shí)施中間體衍生化法是在市場分析和逆合成分析基礎(chǔ)上創(chuàng)建的，關(guān)注的重點(diǎn)是中間體(原料)，所選中間體需具有結(jié)構(gòu)簡單、容易合成、安全性好、價(jià)格便宜等特點(diǎn)。

　　主要來源：①常用、易得的原料或其經(jīng)化學(xué)反應(yīng)獲得的新中間體;②有活性的天然產(chǎn)物或其片段，已知農(nóng)藥、醫(yī)藥品種或其片段或其合成原料。在實(shí)際應(yīng)用中，根據(jù)中間體(原料)的特點(diǎn)和來源不同，該創(chuàng)新方法又分為如下3種：①直接合成法：用結(jié)構(gòu)簡單的中間體，進(jìn)行進(jìn)一步化學(xué)反應(yīng)得到新化合物，經(jīng)生物活性和安全性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)新先導(dǎo)化合物，經(jīng)DSTA優(yōu)化研究，發(fā)明結(jié)構(gòu)全新、性能優(yōu)異的候選農(nóng)藥品種。②替換法：使用所選的中間體替換已知農(nóng)藥品種結(jié)構(gòu)的一部分(通常為非等排替換，也可以等排替換，類似生物等排)，得到已有專利范圍外的新化合物，經(jīng)測(cè)試和優(yōu)化研究，發(fā)明性能更優(yōu)的候選農(nóng)藥品種。

　�、垩苌�法：利用已知具有生物活性的化合物作為中間體，進(jìn)行衍生得到新化合物，經(jīng)測(cè)試和優(yōu)化研究，發(fā)明性能更優(yōu)或性能完全不同的候選農(nóng)藥品種。以上3種方法可單獨(dú)使用，也可以同時(shí)或交替使用。

　　4中間體衍生化法與農(nóng)業(yè)重大病害防治藥劑的原始創(chuàng)新針對(duì)農(nóng)業(yè)重大病蟲草害防治藥劑缺乏的難題，采用中間體衍生化法，以天然產(chǎn)物為模板，發(fā)明新型高效、環(huán)境友好的仿生農(nóng)藥品種，獲準(zhǔn)登記、實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化、獲得大面積推廣應(yīng)用，產(chǎn)生很好的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和環(huán)境效益。

　　5結(jié)語與展望針對(duì)新農(nóng)藥原始創(chuàng)新投入大、成功率低的難題，從市場和化學(xué)角度出發(fā)，創(chuàng)建了“中間體衍生化法”。利用該創(chuàng)新方法，針對(duì)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中重大病蟲草害防治藥劑缺乏的難題，發(fā)明了獲多國發(fā)明專利的殺菌劑、殺蟲劑和除草劑，效果顯著優(yōu)于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中多種常用藥劑;經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究，確認(rèn)對(duì)環(huán)境友好，并且探明相關(guān)藥劑的作用機(jī)制和抗性機(jī)制，研發(fā)出安全環(huán)保、經(jīng)濟(jì)有效、使用方便的水基化綠色農(nóng)藥劑型，獲準(zhǔn)登記并實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

　　農(nóng)藥論文投稿刊物：《農(nóng)藥研究與應(yīng)用》(雙月刊)創(chuàng)刊于1977年，是由國家農(nóng)藥創(chuàng)制工程技術(shù)中心和湖南化工研究院主辦，湖南省化工信息中心承辦的農(nóng)藥綜合性信息刊物，立足于國內(nèi)外農(nóng)藥制造與商務(wù)信息報(bào)道，面向從事農(nóng)藥行業(yè)的相關(guān)工作人員征稿。

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