抑郁癥與生物鐘基因的研究進(jìn)展

　　抑郁癥是具有高患病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率及高疾病負(fù)擔(dān)等特點(diǎn)的精神疾病。2019年研究顯示，我國抑郁癥的終身患病率為6.8%[1]。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中，神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常、腦功能改變、神經(jīng)回路失調(diào)等因素都在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位[2]。而近年許多研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制與生物節(jié)律有關(guān)，如睡眠—覺醒周期、食欲變化，以及社會節(jié)律異常等。開展抑郁癥在分子生物學(xué)層面的研究，尤其是生物節(jié)律相關(guān)基因?qū)用娴难芯�，可以幫助探究抑郁癥的疾病機(jī)制和發(fā)病原因。本文綜述國內(nèi)外抑郁癥相關(guān)生物鐘基因的研究，以進(jìn)一步闡析抑郁癥生物節(jié)律紊亂相關(guān)的機(jī)制。

　　【關(guān)鍵詞】抑郁癥生物節(jié)律生物鐘基因基因多態(tài)性

　　1抑郁癥與生物節(jié)律

　　生物節(jié)律紊亂是抑郁癥的重要臨床特征及病理生理機(jī)制之一[3]，與抑郁癥起病、癥狀特點(diǎn)、共病、預(yù)后、復(fù)發(fā)、社會功能等密切相關(guān)[4-6]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者出現(xiàn)睡眠節(jié)律紊亂的頻率高于正常人群[7]。睡眠異常可能是抑郁癥的發(fā)病機(jī)制之一，通過改善抑郁癥患者的睡眠結(jié)構(gòu)可能改善抑郁癥狀[8]。抑郁癥患者的病情可隨晝夜節(jié)律變動(dòng)，例如抑郁癥狀“晨重暮輕”現(xiàn)象普遍存在于患者群體之中。季節(jié)性抑郁障礙是一類與特定季節(jié)相關(guān)的抑郁癥，該疾病發(fā)生與白天長短、環(huán)境光亮程度等生物節(jié)律因素相關(guān)[9]。

　　由此可見，抑郁癥與生物節(jié)律存在一些特殊的聯(lián)系，生物節(jié)律紊亂癥狀可與抑郁癥嚴(yán)重程度并行，隨病情變化而減輕或加重。人體生物節(jié)律受下丘腦前部的視交叉上核和松果體調(diào)控。生物體依靠生物節(jié)律輸入系統(tǒng)將環(huán)境信息輸入，生物節(jié)律中樞對輸入信息進(jìn)行整合，最后輸出系統(tǒng)使遍布于機(jī)體的細(xì)胞和器官保持與外界環(huán)境同步[10]。生物節(jié)律振蕩是生物節(jié)律的主要表現(xiàn)形式，是以規(guī)律方式運(yùn)行的系統(tǒng)，依靠反饋調(diào)節(jié)維持平衡[11]。

　　目前已知的生物節(jié)律振蕩都依賴細(xì)胞內(nèi)生物反饋循環(huán)，此類循環(huán)則依靠正負(fù)反饋環(huán)路進(jìn)行。在生物節(jié)律振蕩過程中，生物鐘基因扮演重要角色。生物節(jié)律的調(diào)控主要依賴兩個(gè)反饋環(huán)路：主要環(huán)路由核心生物鐘基因的蛋白產(chǎn)物組成，核心生物鐘基因包括晝夜節(jié)律運(yùn)動(dòng)輸出周期故障基因(circadianlocomotoroutputcycleskaputgene，CLOCK)、隱色素基因1(cryptochrome1gene，CRY1)、隱色素基因2(cryptochrome2gene，CRY2)、周期基因1(period1gene，PER1)、周期基因2(period2，PER2)、周期基因3(period3gene，PER3)及腦和肌肉組織芳香烴受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的類似蛋白1基因(brainandmuscleARNT-like1gene，BMAL1)。

　　次要環(huán)路包括兩個(gè)維甲酸相關(guān)的孤兒核受體Rev-Erbα和視黃酸相關(guān)的孤兒受體(retinoicacidreceptor-relatedorphanrecptorα，RORα)，這兩個(gè)受體分別由核受體亞族1D組成員1基因(nuclearreceptorsubfamily1，groupD，member1gene，NR1D1)和核受體亞族1F組成員1基因(nuclearreceptorsubfamily1，groupF，member1gene，NR1F1)編碼。這些基因相互作用，驅(qū)動(dòng)下游基因節(jié)律性表達(dá)，產(chǎn)生生物節(jié)律振蕩。

　　在近年研究中，作為生物鐘基因核心的CLOCK基因、PER1、PER2、PER3基因及CRY1、CRY2基因均是研究熱點(diǎn)。本文以研究數(shù)量、陽性結(jié)果及是否在調(diào)節(jié)環(huán)路內(nèi)有重要作用為參考，選取核心生物鐘基因中的CLOCK基因、PER基因、CRY基因，以及非核心生物基因NR1D1和CLOCK共生同源基因PAS域蛋白2基因(neuronalPASdomainprotein2，NPAS2)作為生物鐘基因的代表，依據(jù)其特性，對生物鐘基因與抑郁癥的相關(guān)性，尤其是單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)與抑郁癥的關(guān)聯(lián)進(jìn)行綜述。

　　2抑郁癥與核心生物鐘基因的關(guān)聯(lián)

　　2.1CLOCK基因

　　CLOCK基因是最早發(fā)現(xiàn)的生物鐘基因，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，此基因編碼一種堿性螺旋—環(huán)—螺旋—PAS(basichelix-loop-helix-per-arnt-sim，bHLH-PAS)蛋白——CLOCK蛋白。該蛋白可以激活其他生物鐘基因，如PER基因、CRY基因等。此外，CLOCK蛋白可以與BMAL1轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的BMAL蛋白通過PAS結(jié)構(gòu)域(per-arnt-simdomain，PASdomain)結(jié)合形成CLOCK-BMAL1復(fù)合物，以激活其他生物鐘基因的轉(zhuǎn)錄。

　　有研究認(rèn)為CLOCK基因與抑郁癥存在潛在關(guān)聯(lián)，并認(rèn)為其與抑郁癥的內(nèi)表型密切相關(guān)[12]。以高加索人種為對象的研究發(fā)現(xiàn)，CLOCK基因中rs1801260的C等位基因是男性抑郁癥保護(hù)性因素[13]，該位點(diǎn)的主等位基因?yàn)門，次等位基因?yàn)镃。序列分析預(yù)測此位點(diǎn)變異對轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)產(chǎn)生重大影響，從而造成產(chǎn)物蛋白質(zhì)功能異常[13]。然而此結(jié)果未能在其他人種研究中得到驗(yàn)證[14-19]。

　　以中國漢族人群為樣本的研究發(fā)現(xiàn)rs1801260多態(tài)性可能與焦慮程度存在關(guān)聯(lián)[20]。除了基因結(jié)構(gòu)可能存在異常，抑郁癥患者還存在CLOCK基因表達(dá)異常。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者外周血中CLOCK基因表達(dá)明顯上升[21]，此結(jié)果提示，抑郁癥人群可能存在CLOCK基因表達(dá)過度活躍，這可能導(dǎo)致下游生物鐘基因的轉(zhuǎn)錄翻譯失調(diào)。

　　2.2PER基因

　　PER基因是第一個(gè)從生物節(jié)律突變體果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的基因，PER基因包括PER1、PER2、PER3三類基因，其產(chǎn)物PER可以單獨(dú)抑制或與CRY共同抑制BMAL1和CLOCK的活性，對下游基因進(jìn)行調(diào)節(jié)。PER1基因在一系列SNP相關(guān)研究中均未顯示與抑郁癥存在關(guān)聯(lián)性[15，22]。GOUIN等[21]研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者外周血中PER1表達(dá)明顯上升。但在控制性別和年齡等因素后，此統(tǒng)計(jì)學(xué)差異消失。在哺乳動(dòng)物中，PER1的表達(dá)高峰通常出現(xiàn)在早晨[23]。抑郁癥患者PER1的表達(dá)上升可能影響其表達(dá)峰值，引起PER1表達(dá)時(shí)相紊亂，使患者的節(jié)律性發(fā)生改變。

　　PER2基因在多態(tài)性研究及單體型研究中都有陽性結(jié)果。LAVEBRATT等[22]研究發(fā)現(xiàn)PER2基因多態(tài)性(rs6431590、rs3739064、rs10462023、rs2304672)與抑郁癥易感性有關(guān)。進(jìn)一步分析單體型，發(fā)現(xiàn)PER2基因rs934945-rs6431590-rs3739064三個(gè)多態(tài)性CTA單體型為抑郁癥的保護(hù)因素，而CCG單體型為抑郁癥的危險(xiǎn)因素，PER2基因rs10462023-rs2304672兩個(gè)多態(tài)性的TC單體型為保護(hù)因素，而CG單體型為危險(xiǎn)因素，CG單體型突變可能與抑郁癥中觀察到的機(jī)體與環(huán)境失同步有關(guān)[22]。

　　PER3基因僅有3個(gè)多態(tài)性被證實(shí)與抑郁癥相關(guān)。rs17031614多態(tài)性與抑郁癥疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，此基因的次等位基因?qū)⒃黾右钟舭Y患病風(fēng)險(xiǎn)[13]。波蘭人群的研究發(fā)現(xiàn)，rs2640909多態(tài)性與抑郁癥狀相關(guān)[19]。但是在其他研究中，并未發(fā)現(xiàn)此多態(tài)性與抑郁癥存在關(guān)聯(lián)性[19]。在高加索人種的研究中，rs228697多態(tài)性在女性亞組中顯示與抑郁癥存在關(guān)聯(lián)[13]，rs228697突變穩(wěn)定了PER3的表達(dá)，可引起負(fù)反饋抑制加強(qiáng)。

　　細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，rs228697位點(diǎn)突變細(xì)胞與該位點(diǎn)未發(fā)生突變細(xì)胞相比，晝夜節(jié)律周期明顯延長[13]。若此突變在人體中有相似作用，可能造成機(jī)體與環(huán)境失同步，從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。已知光照可以通過調(diào)節(jié)3個(gè)PER基因?qū)崿F(xiàn)哺乳動(dòng)物生物節(jié)律同步化的相位調(diào)節(jié)[24]，而抑郁癥患者的部分生物節(jié)律，如體溫、睡眠間眼球快速移動(dòng)期等，存在節(jié)律時(shí)相的改變[23]，PER2、PER3基因突變可能與抑郁癥此類同步性失調(diào)存在密切關(guān)系。

　　2.3CRY基因

　　CRY基因的結(jié)構(gòu)與植物藍(lán)光受體基因相似，因此被認(rèn)為是生物鐘的光受體。CRY基因可由CLOCK-BMAL1復(fù)合物驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)錄，與PER結(jié)合生成PER-CRY復(fù)合物，后者對CLOCK-BMAL1有負(fù)反饋抑制作用[24]。針對CRY1及CRY2基因的研究數(shù)量明顯少于其他核心生物鐘基因。HUA等[25]和SORIA等[26]分別在中國人和西班牙人的研究中發(fā)現(xiàn)CRY1基因多態(tài)性rs2287161與抑郁癥相關(guān)，HUA等[25]研究結(jié)果顯示，當(dāng)該多態(tài)性的基因型為CC型時(shí)，個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)將增高1.91倍[25]。rs2287161位于CRY1基因多腺苷酸化位點(diǎn)的3’下游，可能調(diào)控CRY1基因的表達(dá)。此SNP變異可能使節(jié)律同步作用發(fā)生紊亂。

　　KOVANEN等[27]關(guān)于瑞典人群的研究發(fā)現(xiàn)CRY2基因多態(tài)性rs7123390和rs2292910與抑郁癥相關(guān)，多態(tài)性rs10838524與心境惡劣相關(guān)，rs10838524對CCCTC結(jié)合因子(CCCTCbindingfactor，CTCF)有一定作用，因此可能影響CRY2的轉(zhuǎn)錄，CRY蛋白能以配體的方式與糖皮質(zhì)激素受體相結(jié)合，從而使糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)呈節(jié)律性[2]，rs10838524可影響糖皮質(zhì)激素受體的激活，進(jìn)而影響糖皮質(zhì)激素的節(jié)律性分泌[27]，該SNP突變與抑郁癥中的下丘腦—垂體—腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrenalaixs，HPA)功能失調(diào)有關(guān)。CRY基因在哺乳動(dòng)物晝夜鐘的調(diào)節(jié)中發(fā)揮光導(dǎo)引作用，只有在CRY1和CRY2功能完善的情況下，光誘導(dǎo)的生物鐘相位移才能順利進(jìn)行。抑郁癥患者存在的生物鐘相位移異�？赡芘cCRY基因異常有關(guān)。

　　3抑郁癥與非核心生物鐘基因的關(guān)聯(lián)

　　3.1NPAS2基因

　　NPAS2基因是CLOCK基因的共生同源基因，同樣可以與BMAL1基因產(chǎn)物結(jié)合形成二聚體，調(diào)節(jié)PER基因和CRY基因的轉(zhuǎn)錄。LAVEBRATT等[22]研究發(fā)現(xiàn)NPAS2基因rs1374324多態(tài)性中A單體型為抑郁癥的保護(hù)因素，而G單體型為危險(xiǎn)因素，rs17025078-rs2305160-rs1374324三個(gè)多態(tài)性的GAA單體型為保護(hù)因素。關(guān)于西班牙人群的研究顯示，NPAS2基因rs11123857多態(tài)性與抑郁癥相關(guān)，rs11123857突變可能導(dǎo)致mRNA前體剪接異常，從而影響NPAS2基因表達(dá)水平[26]。而在高加索人種研究中，rs4851377多態(tài)性與抑郁癥相關(guān)，但此結(jié)果在多重檢驗(yàn)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

　　女性樣本中，rs34705978與抑郁癥相關(guān)，此SNP為非編碼內(nèi)含子，它的突變很可能影響NPAS2表達(dá)[13]。NPAS2和CLOCK的同源性造成二者功能具有相似性和重疊性。有研究認(rèn)為，此二者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的作用重疊可能是二者存在競爭效應(yīng)[28]，若此結(jié)論成立，抑郁癥患者NPAS2和CLOCK的基因表達(dá)可能存在相互影響，兩者相互作用可能是抑郁癥的潛在致病機(jī)制。

　　3.2NR1D1基因

　　NR1D1基因是受體編碼基因，其轉(zhuǎn)錄翻譯產(chǎn)物Rev-erbα和RORα組成生物節(jié)律的另一調(diào)節(jié)環(huán)路，此環(huán)路可對生物節(jié)律的主要環(huán)路進(jìn)行一定微調(diào)。NR1D1基因在不同地區(qū)的多項(xiàng)研究中存在陽性結(jié)果。BYRNE等[18]關(guān)于高加索人種研究發(fā)現(xiàn)rs7502912與抑郁癥存在關(guān)聯(lián);SORIA等[26]在西班牙人種的隱性遺傳模型中則證實(shí)rs2071427與抑郁癥相關(guān)。但由于針對此基因的研究數(shù)量較少，以上結(jié)論還需更多重復(fù)研究加以證實(shí)。

　　4總結(jié)

　　有關(guān)抑郁癥和生物鐘基因的研究近幾年備受關(guān)注。抑郁癥生物節(jié)律紊亂的具體作用機(jī)制尚未明確。目前，針對單個(gè)SNP的研究較多，大多數(shù)為疾病關(guān)聯(lián)分析和疾病易感性分析，尚缺少針對多個(gè)SNP的連鎖分析，尤其是連鎖不平衡分析。生物鐘基因及蛋白產(chǎn)物對輸出信號相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯有重要影響，如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、HPA軸通路和神經(jīng)信號通路等，這些都可能與抑郁癥的起病相關(guān)。但本綜述所述研究中，僅有GOUIN等[21]的研究與生物鐘基因mRNA濃度相關(guān)，生物鐘基因轉(zhuǎn)錄、翻譯過程對抑郁癥的影響尚需深入研究。

　　另外，目前的研究多著眼于核心生物鐘基因，其他非核心生物鐘基因則處于研究空白地帶，如NR1D1、NR1F1、NPAS2等。共生同源基因NPAS2雖有部分研究資料支持其與抑郁癥具有關(guān)聯(lián)性，但缺少與CLOCK等的基因互作研究，此方面尚需更多研究。生物鐘基因的研究有著廣闊前景，但直至目前，生物鐘基因?qū)τ谝钟舭Y的具體作用機(jī)制以及抑郁癥發(fā)生的病理過程還未完全揭示，尚需多學(xué)科聯(lián)合進(jìn)一步探索。

　　參考文獻(xiàn)

　　HUANGY,WANGY,WANGH,etal.PrevalenceofmentaldisordersinChina:across-sectionalepidemiologicalstudy[J].LancetPsychiatry,2019,6(3):211-224.

　　張婉菁,陸平,吳濤,等.抑郁癥與生物節(jié)律紊亂的相關(guān)性研究進(jìn)展[J].生命科學(xué),2017,29(8):779-784.

　　MONTELEONEP,MARTIADISV,MAJM.Circadianrhythmsandtreatmentimplicationsindepression[J].ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry,2011,35(7):1569-1574.

　　ALBRECHTU.Circadianclocksandmood-relatedbehaviors[J].HandbExpPharmacol,2013,(217):227-239.

　　JONESSG,BENCARM.CircadianDisruptioninPsychiatricDisorders[J].SleepMedClin,2015,10(4):481-493.

　　HICKIEIB,ROGERSNL.Novelmelatonin-basedtherapies:potentialadvancesinthetreatmentofmajordepression[J].Lancet,2011,378(9791):621-631.

　　作者：黃秦特*胡鶯燕*曹彤丹△呂洞賓*洪武

　　生物基因論文投稿刊物：《生命科學(xué)研究》(雙月刊)創(chuàng)刊于1997年，是經(jīng)中華人民共和國新聞出版署、科技部批準(zhǔn)由湖南師范大學(xué)創(chuàng)辦的反映生命科學(xué)領(lǐng)域中最新研究成果的綜合性學(xué)術(shù)期刊。主要刊登：國內(nèi)外生命科學(xué)領(lǐng)域中的具有創(chuàng)造性的學(xué)術(shù)論文及少量反映國內(nèi)外重大進(jìn)展或熱點(diǎn)問題的快訊或綜述性文章。

轉(zhuǎn)載請注明來自發(fā)表學(xué)術(shù)論文網(wǎng)：http:///nylw/23154.html