本文摘要：摘要：作為心境障礙常見疾病的抑郁癥，已成為全球四大致殘疾病之一。目前，關(guān)于抑郁癥研受到眾多研究者的關(guān)注，其晝夜節(jié)律紊亂也是許多精神疾病的主要危險因素之一。晝夜節(jié)律紊亂的生物時鐘可致抑郁癥的病情加重或復(fù)發(fā)。因此，調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的恢復(fù)，已逐步成
摘要：作為心境障礙常見疾病的抑郁癥，已成為全球四大致殘疾病之一。目前，關(guān)于抑郁癥研受到眾多研究者的關(guān)注，其晝夜節(jié)律紊亂也是許多精神疾病的主要危險因素之一。晝夜節(jié)律紊亂的生物時鐘可致抑郁癥的病情加重或復(fù)發(fā)。因此，調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的恢復(fù)，已逐步成為抑郁癥治療的有效標志。當(dāng)前調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的臨床用藥治療有限。所以探索調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律診療，對于預(yù)防及治療抑郁癥具有重要意義。中醫(yī)認為情致性的晝夜節(jié)律紊亂與肝臟密切相關(guān)，探討肝與晝夜節(jié)律的生理病理，總結(jié)疏肝法為治療晝夜節(jié)律紊亂的關(guān)鍵性及臨床應(yīng)用研究。創(chuàng)新型提出中醫(yī)“疏肝調(diào)律法”可能為預(yù)防和治療抑郁癥晝夜節(jié)律紊亂的臨床診療開辟新思路、新途徑。
關(guān)鍵詞：抑郁癥;晝夜節(jié)律;天人感應(yīng);疏肝調(diào)律
前言隨著我國人口分布進入老齡化、城市經(jīng)濟迅速崛起時期，產(chǎn)業(yè)發(fā)展也邁入了優(yōu)化升級轉(zhuǎn)換時期，從事腦力勞動的人群數(shù)量不斷增加。青中年作為社會事業(yè)建設(shè)者、家庭生計維持主體的負擔(dān)越來越重，由此引發(fā)抑郁癥患者數(shù)量也在不斷上升。抑郁癥作為心理精神科常見病之一，具有患病率高、自殺率高、復(fù)發(fā)率高、檢出率低、治愈率低、疾病負擔(dān)重的特點[1]。
從抑郁癥發(fā)病人群看，以青中為主，女性約為男性2倍，秋冬季節(jié)多發(fā)[2];職業(yè)上以從事腦力勞動的白領(lǐng)人群為主。目前抗抑郁的臨床用藥主要作用于單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)以改善抑郁患者情緒低落癥狀，而殘留癥狀，如晝夜節(jié)律紊亂，睡眠、認知缺乏，興趣下降等[3]尚待解決。其中晝夜節(jié)律紊亂是許多精神疾病的主要危險因素之一，可進一步導(dǎo)致抑郁心境、白晝乏力、注意力分散及全身不適等癥，最終形成疾病慢性化或復(fù)燃。
近30年來，晝夜節(jié)律作為作為時間生物學(xué)研究領(lǐng)域之一，已逐漸發(fā)展成為臨床精神病學(xué)和心理學(xué)的一個研究重點。因此，探索突破單胺遞質(zhì)類的抗抑郁藥，應(yīng)用中醫(yī)疏肝法恢復(fù)晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)以提高抑郁患者日常生活能力和臨床治愈率，促進抑郁癥患者的社會功能恢復(fù)可能具有重要的意義。在這篇綜述中，我們總結(jié)了抑郁癥晝夜節(jié)律紊亂的研究現(xiàn)狀，提出了中醫(yī)疏肝調(diào)律在抑郁癥疾病的病機認識及治療的可行性分析，以便為今后的臨床及基礎(chǔ)研究的開展奠定理論基礎(chǔ)。
1.晝夜節(jié)律的研究現(xiàn)狀
1.1晝夜節(jié)律的病、生理機制
1.1.1晝夜節(jié)律機制的研究現(xiàn)狀
晝夜節(jié)律，又稱近日節(jié)律，是指生命活動以24小時左右為周期的變動,這種變動主要由地球自轉(zhuǎn)和晝夜更替所形成。在哺乳動物機體中，生理性的晝夜節(jié)律產(chǎn)生、形成、維持和調(diào)節(jié)的關(guān)鍵中樞位于下丘腦視交上叉核(suprachiasmaticnucleus，SCN)[4];研究中發(fā)現(xiàn)在心、腦、腎組織中均有節(jié)律性相關(guān)的基因表達，它們共同構(gòu)成了晝夜節(jié)律系統(tǒng)[5]。晝夜節(jié)律實現(xiàn)是SCN通過視網(wǎng)膜接j接受光刺激并傳遞給松果體等內(nèi)分泌腺，發(fā)揮其自運調(diào)節(jié)內(nèi)分泌晝夜節(jié)律變化的“生物鐘”作用。
在SCN的調(diào)控下，哺乳動物的睡眠-覺醒更替由松果體通過合成褪黑色素(melatonin，Mel)發(fā)揮其輸出效應(yīng)，內(nèi)源性的Mel作為開啟睡眠調(diào)節(jié)的重要遞質(zhì),其分泌具有明顯的晝夜節(jié)律，表現(xiàn)為夜間水平高，晝間水平低，從而影響著睡眠-覺醒周期改變。睡眠-覺醒周期作為晝夜節(jié)律的外在表現(xiàn)之一，仍受到SCN的調(diào)節(jié)，在外源性光-暗周期變化，使SCN通過視交叉下丘腦直接通路接收輸入。內(nèi)源性晝夜節(jié)律同外源性條件的下丘腦同步，促進了機體與外部環(huán)境的規(guī)律性夾帶[6]。睡眠-覺醒周期的紊亂作為病理性晝夜節(jié)律紊亂之一，常伴隨抑郁癥而發(fā)作。
臨床抑郁癥患者的常見睡眠障礙中表現(xiàn)較突出，以入睡困難、噩夢、睡眠較淺為特點，具體表現(xiàn)為睡眠潛伏期縮短、早醒及深睡眠少，伴隨著年齡增大，睡眠障礙以早醒和醒后很難入睡而變得越來越重，患者常在后半夜醒來，思緒萬千，而不能再次入睡。睡眠-覺醒周期破壞也成為眾多精神障礙疾病的重要危險因素[7]。
1.1.2晝夜節(jié)律失調(diào)的表現(xiàn)及機制晝夜節(jié)律紊亂在某些抑郁癥患者癥狀中表現(xiàn)顯著，主要體現(xiàn)在情緒低落、睡眠-覺醒期、體溫波動及內(nèi)分泌周期性紊亂[8-11];具體可表現(xiàn)在：一.情緒、心境低落的癥狀發(fā)作具有反復(fù)性、周期性，且抑郁患者在一天中的情緒、全身乏力、警覺性、主觀能量等癥狀演變多存在晨重夜輕現(xiàn)象;二、睡眠-覺醒周期的紊亂，表現(xiàn)為睡眠的連續(xù)性破壞及快眼動睡眠的潛伏期縮短、比例增加等睡眠結(jié)構(gòu)改變。
三、體溫異常，表現(xiàn)為與正常人的體溫相比，抑郁癥患者夜間核心體溫多偏高，晝夜體溫波動的幅度相對減小，24小時核心體溫變化存在時相提前現(xiàn)象;四、內(nèi)分泌的紊亂，研究抑郁癥患者下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-Pituitary-Adrenalaxis,HPA-axis)發(fā)現(xiàn)患者皮質(zhì)醇、Mel等激素分泌異常，表現(xiàn)為與正常人群的內(nèi)分泌相比，抑郁癥患者具有：①皮質(zhì)醇的總分泌增多，出現(xiàn)的第一個峰值提前，同時整體分泌時相提前，晝夜波幅變化縮小;②Mel分泌水平降低，晝夜節(jié)律的分泌時相提前。Mel作為開啟睡眠的重要調(diào)節(jié)遞質(zhì)，對人類正常睡眠起著至關(guān)重要的作用，同時對于人體的體溫、行為能力及警覺性有重要的影響。
抑郁癥患者存在生物鐘基因失調(diào)，直接或間接導(dǎo)致了晝夜節(jié)律不同步，這可能是精神障礙的一個重要因素[12]。此外，神經(jīng)調(diào)節(jié)遞質(zhì)中的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine5-HT)、去甲腎上腺素(NorepinephrineNE)及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BrainDerivedNeurotrophicFactorBDNF)是作為研究抑郁癥患者指標性研究比較多[13-14]，而5-HT分泌水平下降導(dǎo)致突觸間隙敏感性反應(yīng)減低，腦中NE匱乏，可顯示出中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分泌量降低情況，然而血液中的分泌量對其有一定的反饋作用，所以對抑郁癥的反應(yīng)價值也較高[15-16]。
目前對于抑郁癥晝夜節(jié)律研究主要集中在神經(jīng)-內(nèi)分泌-體液-免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂與生物鐘節(jié)律的破壞。晝夜節(jié)律還可以表現(xiàn)在記憶與學(xué)習(xí)能力等。一些方案已被用來確定一些主要功能的主要晝夜節(jié)律性質(zhì)，如皮質(zhì)醇分泌和Mel，這些被用作晝夜節(jié)律階段的標記已被觀察到：影響正常和異常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動[17]。晝夜節(jié)律紊亂是許多精神疾病的主要危險因素之一，而在抑郁癥患者的治療中，晝夜節(jié)律恢復(fù)逐漸成為抗抑郁治療有效標志，反之，癥狀持續(xù)存在或早期復(fù)發(fā)可作為抑郁癥發(fā)病的先兆。因此，探索促進晝夜節(jié)律功能恢復(fù)在精神疾病的治療中占有重地位。
2.疏肝法對抑郁癥節(jié)律調(diào)節(jié)的應(yīng)用——衷中參西，推陳出新
2.1疏肝之法，理氣為先，氣暢律調(diào)中醫(yī)認為“郁證”，其病位以肝為主，以氣郁為先，多由情志所傷，肝氣郁結(jié)為基本病機，治療上首先以疏肝理氣解郁作為郁證的治療總原則，也是作為郁證早期的常用治法;正如《證治匯補・郁證》云“郁病雖多，皆因氣不周流，法當(dāng)順氣為先，...，猶當(dāng)分多少治之。”所以臨床治療郁病重視疏肝理氣藥應(yīng)用。其理氣藥的治則包括寒者熱之，熱者寒之，微者逆之，甚者從之，結(jié)著散之，逸者行之,驚者平之。理氣藥的選擇可依據(jù)郁病病程，證型及癥狀而進行疏散行氣，益氣調(diào)氣;藥物選擇如辛涼苦寒之薄荷、川楝子之屬;辛溫之柴胡、烏藥之類;益氣如黨參、西洋參、黃芪等補氣虛之藥。
現(xiàn)代藥物研究發(fā)現(xiàn)疏肝理氣藥可以調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能[30]，對于改善抑郁癥患者節(jié)律性不適癥狀具有一定作用，如抑郁癥患者出現(xiàn)的發(fā)熱、情緒低落及軀體癥狀的晝夜波動。同時，理氣藥在一定程度上具有調(diào)節(jié)細胞因子,抗炎作用;在抑郁癥患者中研究示[31-32]，IL-6、TNF-α及IL-1β等細胞因子的異常表達與神經(jīng)化學(xué)及內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)相關(guān)，且參與的炎性時可深入到腦部[33-34]，干擾抑郁的發(fā)生發(fā)展過程中。因此，抑郁癥的治療中，理氣藥的應(yīng)用在抑郁癥患者體溫、情緒波動的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)可能具有重要的作用，可作為抑郁患者早期及基礎(chǔ)治療用藥的首選。
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3.小結(jié)
迄今為止，對于晝夜節(jié)律紊亂的抑郁癥病因認識尚不清楚，但可確定的是：生物-心理-社會環(huán)境模式中的諸多致病因素引發(fā)了抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展。其晝夜節(jié)律紊亂可歸因于肝失調(diào)達所致氣血失和，陰陽失衡，病位主要在肝。肝應(yīng)春，喜調(diào)達，主少陽生發(fā)之氣;在子午流注中，機體晝夜變化往往依賴于肝氣之調(diào)達，少陽之氣才得以生發(fā)，一晝夜陽氣始升。同時，結(jié)合抗抑郁中藥選擇及中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可以發(fā)現(xiàn)，中藥可在不同程度的穩(wěn)定情緒、調(diào)節(jié)體溫波動及恢復(fù)節(jié)律的神經(jīng)遞質(zhì)，從而維持HPA-axis生理功能的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。因此，疏肝律法可能為后期抑郁癥研究開展及治療提供有效的診療思路。
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作者：張瑞環(huán)1何旭1姚震1陳鈞2△
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