重癥感染的診治策略

　　重癥感染主要指致病微生物在機體內(nèi)生長繁殖，引起某一臟器或全身感染且因感染而致該臟器或全身多臟器功能衰竭或死亡的疾病〔1〕。我國急診醫(yī)學(xué)前輩李春盛教授與楊興易教授曾撰文指出，“重癥感染”實際上與國外嚴重膿毒癥與膿毒癥休克具有相同的內(nèi)涵〔2〕。膿毒癥和膿毒癥休克是急危重癥領(lǐng)域重要的臨床乃至社會公共衛(wèi)生問題。據(jù)統(tǒng)計全球每年膿毒癥患者達數(shù)百萬，病死率超過25%〔3-4〕，是嚴重危害人類生命健康的重要疾病之一。

　　2016年以來，“拯救膿毒癥運動(SSC3.0)”國際指南及更新版相繼發(fā)布〔4-5〕，提出了縮短至“1h集束化治療”，國內(nèi)多個中心已在探索“預(yù)防膿毒癥運動”〔6〕。可見，重癥感染“早期防治”的理念已逐漸深入人心。本文著重探討重癥感染的診治策略。

　　1病理生理和發(fā)生機制

　　重癥感染的發(fā)生發(fā)展由致病原、機體及抗生素三方面相互作用的結(jié)果來決定。致病原的致病力主要與致病菌的毒力強弱、侵入宿主機體數(shù)量以及侵入部位有關(guān)。機體素(遺傳特征、年齡、基礎(chǔ)疾病和用藥情況等)抵御致病原依賴于免疫系統(tǒng)，由免疫器官、免疫細胞、免疫分子構(gòu)成，既有天然免疫，也有獲得性免疫。

　　不同致病原致病機制不同，機體所激活的免疫保護機制也有所不同，免疫功能與重癥感染的預(yù)后或臨床結(jié)局有密切的聯(lián)系，主要有：機體免疫反應(yīng)正常、免疫反應(yīng)亢進(“過度反應(yīng)”)、免疫反應(yīng)低下(“反應(yīng)不足”)，后兩者就是發(fā)生重癥感染的主要病理生理基礎(chǔ)。同時，微血管血栓形成、血管內(nèi)皮和線粒體功能障礙等亦是導(dǎo)致重癥感染重要的分子機制〔1-2，4〕。

　　2重癥感染的診斷策略

　　對于感染或疑似感染的患者，需要進行膿毒癥相關(guān)器官衰竭評分，即SOFA評分，評分較基線上升≥2分者可診斷為膿毒癥，或采用快速SOFA評分即qSOFA評分[呼吸頻率≥22次/min，意識改變、收縮壓≤100mmHg(1mmHg=0.133kPa)]進行排除或進一步診斷，即“感染”+“器官衰竭”〔7〕。

　　“感染或疑似感染”的判斷限于篇幅不做論述。qSOFA評分亦可用于重癥感染的早期發(fā)現(xiàn)，要求急診醫(yī)師對于初次評估陰性者至少在24～48h內(nèi)間隔2～4h反復(fù)評估。床旁快速檢測(POCT)和床旁超聲是重癥感染重要的床旁快速輔助檢查手段，目前主要應(yīng)用的關(guān)鍵生物標志物(不限于POCT)如下。

　　2.1血乳酸

　　血乳酸水平(Lac)>2mmol/L既是膿毒癥休克重要的診斷指標，亦是容量復(fù)蘇的重要目標，可通過血氣分析獲得或靜脈血直接檢測，建議可疑膿毒癥休克的患者行橈動脈測量動脈壓，同時便于血樣留取。

　　2.2cTn和BNP/NT-proBNP

　　重癥感染合并心功能損傷者預(yù)后不良，重癥感染同時亦是心肌梗死乃至心力衰竭的重要誘因，建議檢查或復(fù)查心肌損傷標志物(肌鈣蛋白，cTn)與心功能指標(BNP/NT-proBNP等)。依據(jù)本中心治療體會，BNP/NT-proBNP可作為液體復(fù)蘇的重要目標，BNP/NT-proBNP水平升高者進行容量復(fù)蘇時必須有所“限制”，這一指標重要性甚至超過EGDT(早期目標導(dǎo)向治療)時代的四大目標。

　　2.3前降鈣素和CRP/hs-CRP等

　　前降鈣素(PCT)水平為指導(dǎo)重癥感染患者起始抗感染治療方案選擇(早期經(jīng)驗性治療)、治療療程、治療效果評價的重要輔助檢查;CRP/hs-CRP作為急性時相蛋白，可以作為輔助判斷。

　　另外，TNF-α、IL-1β，IL-6、高遷移率族蛋白1(HMGB1)、巨噬細胞移動抑制因子(MIF)、腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽(MR-proADM)、CD64、可溶性髓系細胞觸發(fā)受體1(sTREM-1)均有望成為重癥感染重要的生物標志物〔8-11〕。

　　2.4G試驗和GM試驗及內(nèi)毒素

　　分別是真菌感染、侵襲性曲霉感染、革蘭氏陰性菌早期診斷、藥物選擇、動態(tài)觀察的重要指標。需結(jié)合臨床情況、病原體培養(yǎng)結(jié)果、影像學(xué)等進行綜合判斷。

　　2.5病毒感染相關(guān)指標的篩查

　　包括咽拭子篩查，呼吸道感染病毒lgM等病毒感染相關(guān)指標的檢查。

　　2.6床旁超聲

　　床旁超聲用于快速判斷重癥感染患者感染部位、容量負荷狀態(tài)及容量復(fù)蘇效果等情況，亦可用于休克類型的篩查，F(xiàn)ALLS方案〔12〕、RUSH方案〔13〕、THIRD方案(SMART及3P原則)〔14〕均可用來鑒別感染性休克與心源性休克、梗阻性休克、低血容量性休克。

　　鑒于床旁超聲在急危重癥領(lǐng)域的快速發(fā)展，本中心急診醫(yī)學(xué)教研室已將其作為“視、觸、叩、聽”之外第五種檢體診斷手段，并凝練出“七點九面法”用于臨床醫(yī)學(xué)本科實習(xí)教學(xué)中，作為床旁超聲“入門級”操作標準。

　　3重癥感染的的治療及進展

　　3.1重癥感染的部位

　　重癥感染常見的主要部位包括：重癥肺炎/肺膿腫/膿胸，嚴重尿路感染、嚴重血流感染、嚴重腹腔感染，嚴重皮膚軟組織感染、嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等，也應(yīng)考慮到突然發(fā)生的公共衛(wèi)生事件乃至重大傳染病或病原體尚不明確的疫情，影像學(xué)檢查可以確定感染部位，如肺部感染、肝膿腫、膽系感染、感染性心內(nèi)膜炎等〔15〕。

　　早期發(fā)現(xiàn)重癥感染病灶并通過超聲或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮引流或外科手術(shù)清除，在重癥感染的治療中將起到事半功倍的效果，反之則將事倍功半，甚至導(dǎo)致治療失敗。

　　3.2病原體的獲取

　　重癥感染早期病原學(xué)診斷如同組織的病理學(xué)診斷，具有重要的意義。需要及時留取血培養(yǎng)做細菌(需氧/厭氧)、真菌培養(yǎng)，下呼吸道分泌物、尿/大便、引流液、腦脊液、胸腹水、導(dǎo)管尖等細菌、真菌培養(yǎng)+藥敏和革蘭染色等檢查，并注意病毒及非特異性病原體的篩查。

　　重癥感染可以是混合感染，如細菌+真菌，病毒+真菌，革蘭陰性菌+厭氧菌等。同時，也應(yīng)合理解讀病原體培養(yǎng)報告結(jié)果，需多與檢驗科技師進行溝通。病原學(xué)二代測序(NGS)為病原體獲取帶來嶄新的手段，使早期診斷、精準治療成為可能。

　　3.3抗感染治療

　　抗感染治療是重癥感染治療的關(guān)鍵，通常應(yīng)在識別重癥感染后1h內(nèi)啟動“經(jīng)驗性”抗感染治療，早期有效的抗生素治療能夠明顯降低重癥感染的病死率�？咕�譜盡可能覆蓋所有可疑的致病微生物(細菌、真菌、病毒、不典型病原體乃至多重耐藥菌)，采用一種或多種抗菌藥物聯(lián)用。對于大多數(shù)嚴重感染，抗菌藥物治療療程為7～10d，每日需要進行抗菌藥物“降階梯”評估，可根據(jù)臨床具體情況適當縮短或延長抗菌藥物治療療程。

　　并非所有重癥感染的“經(jīng)驗性”治療均具有相同的方案，臨床醫(yī)生應(yīng)通過不斷學(xué)習(xí)、總結(jié)經(jīng)驗，充分掌握本區(qū)域病原學(xué)特點，以提高“命中率”，盡可能減少高級廣譜抗生素的應(yīng)用〔16〕。也應(yīng)重視藥物的PK/PD特性給藥，對于時間依賴性抗菌藥物應(yīng)以提高%T>MIC來增加臨床療效，可以通過延長輸注時間、增加給藥頻次來實現(xiàn)。

　　對于濃度依賴性藥物提高療效的策略是提高最大血藥濃度(Cmax)，多為單次給藥方案。孕產(chǎn)婦及兒童等特殊人群注意抗生素的代謝特點和副作用，對于肝腎功能不全患者，或長期透析、床旁血液凈化治療的患者需要及時調(diào)整藥物劑量，必要時監(jiān)測血藥濃度。通常重癥感染可“經(jīng)驗性”地分為社區(qū)獲得性及醫(yī)院獲得性〔15〕。

　　重癥社區(qū)獲得性肺炎最常見病原體有肺炎鏈球菌、需氧革蘭陰性桿菌、非典型病原體、軍團菌、呼吸道病毒等。感染性心內(nèi)膜炎多發(fā)生于原有瓣膜病、靜脈藥癮患者，其感染病原體多為草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌。社區(qū)獲得性腹腔感染，如胃腸穿孔多為革蘭陰性桿菌、厭氧菌等混合感染;引起尿路感染最常見的病原體為腸桿菌科細菌;引起皮膚軟組織感染的主要病原菌是金黃色葡萄球菌和β溶血性鏈球菌。

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原體包括病毒、細菌、螺旋體、寄生蟲、立克次體和朊毒體等各種生物性病原體。重癥醫(yī)院內(nèi)獲得性感染多為條件性致病菌和耐藥菌感染。常見病原體為：鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、MRSA，侵襲性肺部曲霉菌感染等。另有研究提示重癥感染革蘭陽性球菌感染率近年來呈上升趨勢，如金葡菌、MRSA、腸球菌、表皮葡萄球菌等，這可能與重癥患者介入性操作增加相關(guān)。

　　3.4容量復(fù)蘇與血管活性藥物

　　容量復(fù)蘇首選晶體液，膠體液宜選擇人血白蛋白或新鮮血漿;血管活性藥物首選去甲腎上腺素。容量復(fù)蘇推薦在有創(chuàng)血流動力監(jiān)測或在血乳酸、靜動脈二氧化碳分壓差、BNP/NT-proBNP的指導(dǎo)下進行，目標維持MAP≥65mmHg。

　　3.5營養(yǎng)支持

　　營養(yǎng)是治療疾病的基礎(chǔ)，尤其是重癥感染后高分解代謝情況下。在能夠耐受的情況下，建議盡早啟動腸內(nèi)營養(yǎng)，以預(yù)防腸源性內(nèi)毒素血癥�？陕�(lián)合腸外營養(yǎng)以保證熱量供應(yīng)。不推薦早期全腸外營養(yǎng)及多種配方。人血白蛋白可用于低蛋白血癥、容量復(fù)蘇等情況。

　　3.6免疫調(diào)理

　　充分容量復(fù)蘇及血管活性藥物仍不能維持血流動力學(xué)穩(wěn)定時考慮靜脈應(yīng)用氫化可的松，200mg/d;免疫球蛋白、胸腺肽等藥物的臨床療效有待進一步證實。中醫(yī)藥如血必凈、生脈、參附等對于重癥感染誘發(fā)的炎癥反應(yīng)有免疫調(diào)理等作用。

　　3.7艾司洛爾

　　多項研究指出，短效β受體阻滯劑艾司洛爾對于重癥感染患者代謝、炎癥反應(yīng)、左心功能均具有良好的作用〔17〕，可能適用于重癥感染合并快速性心律失常，尤其是竇性心動過速的患者，前提是充分的容量復(fù)蘇，也要注意藥物的副作用如低血壓。

　　4重癥感染的臟器功能監(jiān)測、支持與保護

　　重癥感染是休克、心力衰竭、多臟器功能不全綜合征等危重癥的重要誘因或病因，重癥感染的患者需要注意監(jiān)測患者重要臟器功能、血流動力學(xué)狀態(tài)，通過血液學(xué)指標、床旁超聲、CT等影像學(xué)手段，無創(chuàng)或有創(chuàng)血流動力學(xué)監(jiān)測(推薦經(jīng)橈動脈有創(chuàng)壓監(jiān)測、PiCCO)，重點監(jiān)測評估肺、心、肝、腎、腦等重要臟器功能、凝血功能及血流動力學(xué)狀態(tài)。

　　一旦重要臟器功能受損，須及時進行臟器功能的支持與保護。除藥物治療外，重癥感染的非藥物治療非常重要，臨床上常用的包括：病毒性重癥肺炎呼吸衰竭時無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣甚至VV-ECMO、爆發(fā)性心肌炎時VA-ECMO循環(huán)輔助、IABP、左室輔助裝置等，此外還有床旁血液凈化治療、人工肝技術(shù)、血漿置換等。綜上所述，重癥感染的診治復(fù)雜，通常需要以急診醫(yī)學(xué)科為主導(dǎo)、院內(nèi)多學(xué)科診療團隊協(xié)作(MDT)。

　　當前在國家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局領(lǐng)導(dǎo)下，中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會在陳玉國主委的帶領(lǐng)下大力推進中國急診急救大平臺建設(shè)，大平臺將在全國范圍內(nèi)組建以急診科為核心的多學(xué)科急救團隊，整合多方優(yōu)勢資源，提高協(xié)作效率，從而為患者提供最佳綜合救治方案。預(yù)計在不久的將來，高危、重癥感染患者將在大平臺上實現(xiàn)頂尖專家的實時MDT，這將進一步提升我國重癥感染的綜合救治能力，降低患者的病死率，改善臨床預(yù)后，助力“健康中國2030”建設(shè)。

　　參考文獻

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　　醫(yī)學(xué)方向論文投稿刊物：《臨床急診雜志》(月刊)創(chuàng)刊于2000年，為中華人民共和國教育部主管，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院主辦，國內(nèi)外公開發(fā)行的學(xué)術(shù)性期刊，為中國科技論文統(tǒng)計源期刊、C J F D全文收錄期刊、中國科技論文核心期刊。

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