重癥感染的診治策略

　　重癥感染主要指致病微生物在機(jī)體內(nèi)生長(zhǎng)繁殖，引起某一臟器或全身感染且因感染而致該臟器或全身多臟器功能衰竭或死亡的疾病〔1〕。我國(guó)急診醫(yī)學(xué)前輩李春盛教授與楊興易教授曾撰文指出，“重癥感染”實(shí)際上與國(guó)外嚴(yán)重膿毒癥與膿毒癥休克具有相同的內(nèi)涵〔2〕。膿毒癥和膿毒癥休克是急危重癥領(lǐng)域重要的臨床乃至社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球每年膿毒癥患者達(dá)數(shù)百萬(wàn)，病死率超過(guò)25%〔3-4〕，是嚴(yán)重危害人類(lèi)生命健康的重要疾病之一。

　　2016年以來(lái)，“拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)(SSC3.0)”國(guó)際指南及更新版相繼發(fā)布〔4-5〕，提出了縮短至“1h集束化治療”，國(guó)內(nèi)多個(gè)中心已在探索“預(yù)防膿毒癥運(yùn)動(dòng)”〔6〕�？梢�(jiàn)，重癥感染“早期防治”的理念已逐漸深入人心。本文著重探討重癥感染的診治策略。

　　1病理生理和發(fā)生機(jī)制

　　重癥感染的發(fā)生發(fā)展由致病原、機(jī)體及抗生素三方面相互作用的結(jié)果來(lái)決定。致病原的致病力主要與致病菌的毒力強(qiáng)弱、侵入宿主機(jī)體數(shù)量以及侵入部位有關(guān)。機(jī)體素(遺傳特征、年齡、基礎(chǔ)疾病和用藥情況等)抵御致病原依賴(lài)于免疫系統(tǒng)，由免疫器官、免疫細(xì)胞、免疫分子構(gòu)成，既有天然免疫，也有獲得性免疫。

　　不同致病原致病機(jī)制不同，機(jī)體所激活的免疫保護(hù)機(jī)制也有所不同，免疫功能與重癥感染的預(yù)后或臨床結(jié)局有密切的聯(lián)系，主要有：機(jī)體免疫反應(yīng)正常、免疫反應(yīng)亢進(jìn)(“過(guò)度反應(yīng)”)、免疫反應(yīng)低下(“反應(yīng)不足”)，后兩者就是發(fā)生重癥感染的主要病理生理基礎(chǔ)。同時(shí)，微血管血栓形成、血管內(nèi)皮和線粒體功能障礙等亦是導(dǎo)致重癥感染重要的分子機(jī)制〔1-2，4〕。

　　2重癥感染的診斷策略

　　對(duì)于感染或疑似感染的患者，需要進(jìn)行膿毒癥相關(guān)器官衰竭評(píng)分，即SOFA評(píng)分，評(píng)分較基線上升≥2分者可診斷為膿毒癥，或采用快速SOFA評(píng)分即qSOFA評(píng)分[呼吸頻率≥22次/min，意識(shí)改變、收縮壓≤100mmHg(1mmHg=0.133kPa)]進(jìn)行排除或進(jìn)一步診斷，即“感染”+“器官衰竭”〔7〕。

　　“感染或疑似感染”的判斷限于篇幅不做論述。qSOFA評(píng)分亦可用于重癥感染的早期發(fā)現(xiàn)，要求急診醫(yī)師對(duì)于初次評(píng)估陰性者至少在24～48h內(nèi)間隔2～4h反復(fù)評(píng)估。床旁快速檢測(cè)(POCT)和床旁超聲是重癥感染重要的床旁快速輔助檢查手段，目前主要應(yīng)用的關(guān)鍵生物標(biāo)志物(不限于POCT)如下。

　　2.1血乳酸

　　血乳酸水平(Lac)>2mmol/L既是膿毒癥休克重要的診斷指標(biāo)，亦是容量復(fù)蘇的重要目標(biāo)，可通過(guò)血?dú)夥治霁@得或靜脈血直接檢測(cè)，建議可疑膿毒癥休克的患者行橈動(dòng)脈測(cè)量動(dòng)脈壓，同時(shí)便于血樣留取。

　　2.2cTn和BNP/NT-proBNP

　　重癥感染合并心功能損傷者預(yù)后不良，重癥感染同時(shí)亦是心肌梗死乃至心力衰竭的重要誘因，建議檢查或復(fù)查心肌損傷標(biāo)志物(肌鈣蛋白，cTn)與心功能指標(biāo)(BNP/NT-proBNP等)。依據(jù)本中心治療體會(huì)，BNP/NT-proBNP可作為液體復(fù)蘇的重要目標(biāo)，BNP/NT-proBNP水平升高者進(jìn)行容量復(fù)蘇時(shí)必須有所“限制”，這一指標(biāo)重要性甚至超過(guò)EGDT(早期目標(biāo)導(dǎo)向治療)時(shí)代的四大目標(biāo)。

　　2.3前降鈣素和CRP/hs-CRP等

　　前降鈣素(PCT)水平為指導(dǎo)重癥感染患者起始抗感染治療方案選擇(早期經(jīng)驗(yàn)性治療)、治療療程、治療效果評(píng)價(jià)的重要輔助檢查;CRP/hs-CRP作為急性時(shí)相蛋白，可以作為輔助判斷。

　　另外，TNF-α、IL-1β，IL-6、高遷移率族蛋白1(HMGB1)、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)、腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽(MR-proADM)、CD64、可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1(sTREM-1)均有望成為重癥感染重要的生物標(biāo)志物〔8-11〕。

　　2.4G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)及內(nèi)毒素

　　分別是真菌感染、侵襲性曲霉感染、革蘭氏陰性菌早期診斷、藥物選擇、動(dòng)態(tài)觀察的重要指標(biāo)。需結(jié)合臨床情況、病原體培養(yǎng)結(jié)果、影像學(xué)等進(jìn)行綜合判斷。

　　2.5病毒感染相關(guān)指標(biāo)的篩查

　　包括咽拭子篩查，呼吸道感染病毒lgM等病毒感染相關(guān)指標(biāo)的檢查。

　　2.6床旁超聲

　　床旁超聲用于快速判斷重癥感染患者感染部位、容量負(fù)荷狀態(tài)及容量復(fù)蘇效果等情況，亦可用于休克類(lèi)型的篩查，F(xiàn)ALLS方案〔12〕、RUSH方案〔13〕、THIRD方案(SMART及3P原則)〔14〕均可用來(lái)鑒別感染性休克與心源性休克、梗阻性休克、低血容量性休克。

　　鑒于床旁超聲在急危重癥領(lǐng)域的快速發(fā)展，本中心急診醫(yī)學(xué)教研室已將其作為“視、觸、叩、聽(tīng)”之外第五種檢體診斷手段，并凝練出“七點(diǎn)九面法”用于臨床醫(yī)學(xué)本科實(shí)習(xí)教學(xué)中，作為床旁超聲“入門(mén)級(jí)”操作標(biāo)準(zhǔn)。

　　3重癥感染的的治療及進(jìn)展

　　3.1重癥感染的部位

　　重癥感染常見(jiàn)的主要部位包括：重癥肺炎/肺膿腫/膿胸，嚴(yán)重尿路感染、嚴(yán)重血流感染、嚴(yán)重腹腔感染，嚴(yán)重皮膚軟組織感染、嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等，也應(yīng)考慮到突然發(fā)生的公共衛(wèi)生事件乃至重大傳染病或病原體尚不明確的疫情，影像學(xué)檢查可以確定感染部位，如肺部感染、肝膿腫、膽系感染、感染性心內(nèi)膜炎等〔15〕。

　　早期發(fā)現(xiàn)重癥感染病灶并通過(guò)超聲或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮引流或外科手術(shù)清除，在重癥感染的治療中將起到事半功倍的效果，反之則將事倍功半，甚至導(dǎo)致治療失敗。

　　3.2病原體的獲取

　　重癥感染早期病原學(xué)診斷如同組織的病理學(xué)診斷，具有重要的意義。需要及時(shí)留取血培養(yǎng)做細(xì)菌(需氧/厭氧)、真菌培養(yǎng)，下呼吸道分泌物、尿/大便、引流液、腦脊液、胸腹水、導(dǎo)管尖等細(xì)菌、真菌培養(yǎng)+藥敏和革蘭染色等檢查，并注意病毒及非特異性病原體的篩查。

　　重癥感染可以是混合感染，如細(xì)菌+真菌，病毒+真菌，革蘭陰性菌+厭氧菌等。同時(shí)，也應(yīng)合理解讀病原體培養(yǎng)報(bào)告結(jié)果，需多與檢驗(yàn)科技師進(jìn)行溝通。病原學(xué)二代測(cè)序(NGS)為病原體獲取帶來(lái)嶄新的手段，使早期診斷、精準(zhǔn)治療成為可能。

　　3.3抗感染治療

　　抗感染治療是重癥感染治療的關(guān)鍵，通常應(yīng)在識(shí)別重癥感染后1h內(nèi)啟動(dòng)“經(jīng)驗(yàn)性”抗感染治療，早期有效的抗生素治療能夠明顯降低重癥感染的病死率�？咕�譜盡可能覆蓋所有可疑的致病微生物(細(xì)菌、真菌、病毒、不典型病原體乃至多重耐藥菌)，采用一種或多種抗菌藥物聯(lián)用。對(duì)于大多數(shù)嚴(yán)重感染，抗菌藥物治療療程為7～10d，每日需要進(jìn)行抗菌藥物“降階梯”評(píng)估，可根據(jù)臨床具體情況適當(dāng)縮短或延長(zhǎng)抗菌藥物治療療程。

　　并非所有重癥感染的“經(jīng)驗(yàn)性”治療均具有相同的方案，臨床醫(yī)生應(yīng)通過(guò)不斷學(xué)習(xí)、總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，充分掌握本區(qū)域病原學(xué)特點(diǎn)，以提高“命中率”，盡可能減少高級(jí)廣譜抗生素的應(yīng)用〔16〕。也應(yīng)重視藥物的PK/PD特性給藥，對(duì)于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物應(yīng)以提高%T>MIC來(lái)增加臨床療效，可以通過(guò)延長(zhǎng)輸注時(shí)間、增加給藥頻次來(lái)實(shí)現(xiàn)。

　　對(duì)于濃度依賴(lài)性藥物提高療效的策略是提高最大血藥濃度(Cmax)，多為單次給藥方案。孕產(chǎn)婦及兒童等特殊人群注意抗生素的代謝特點(diǎn)和副作用，對(duì)于肝腎功能不全患者，或長(zhǎng)期透析、床旁血液凈化治療的患者需要及時(shí)調(diào)整藥物劑量，必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度。通常重癥感染可“經(jīng)驗(yàn)性”地分為社區(qū)獲得性及醫(yī)院獲得性〔15〕。

　　重癥社區(qū)獲得性肺炎最常見(jiàn)病原體有肺炎鏈球菌、需氧革蘭陰性桿菌、非典型病原體、軍團(tuán)菌、呼吸道病毒等。感染性心內(nèi)膜炎多發(fā)生于原有瓣膜病、靜脈藥癮患者，其感染病原體多為草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌。社區(qū)獲得性腹腔感染，如胃腸穿孔多為革蘭陰性桿菌、厭氧菌等混合感染;引起尿路感染最常見(jiàn)的病原體為腸桿菌科細(xì)菌;引起皮膚軟組織感染的主要病原菌是金黃色葡萄球菌和β溶血性鏈球菌。

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原體包括病毒、細(xì)菌、螺旋體、寄生蟲(chóng)、立克次體和朊毒體等各種生物性病原體。重癥醫(yī)院內(nèi)獲得性感染多為條件性致病菌和耐藥菌感染。常見(jiàn)病原體為：鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、MRSA，侵襲性肺部曲霉菌感染等。另有研究提示重癥感染革蘭陽(yáng)性球菌感染率近年來(lái)呈上升趨勢(shì)，如金葡菌、MRSA、腸球菌、表皮葡萄球菌等，這可能與重癥患者介入性操作增加相關(guān)。

　　3.4容量復(fù)蘇與血管活性藥物

　　容量復(fù)蘇首選晶體液，膠體液宜選擇人血白蛋白或新鮮血漿;血管活性藥物首選去甲腎上腺素。容量復(fù)蘇推薦在有創(chuàng)血流動(dòng)力監(jiān)測(cè)或在血乳酸、靜動(dòng)脈二氧化碳分壓差、BNP/NT-proBNP的指導(dǎo)下進(jìn)行，目標(biāo)維持MAP≥65mmHg。

　　3.5營(yíng)養(yǎng)支持

　　營(yíng)養(yǎng)是治療疾病的基礎(chǔ)，尤其是重癥感染后高分解代謝情況下。在能夠耐受的情況下，建議盡早啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，以預(yù)防腸源性?xún)?nèi)毒素血癥�？陕�(lián)合腸外營(yíng)養(yǎng)以保證熱量供應(yīng)。不推薦早期全腸外營(yíng)養(yǎng)及多種配方。人血白蛋白可用于低蛋白血癥、容量復(fù)蘇等情況。

　　3.6免疫調(diào)理

　　充分容量復(fù)蘇及血管活性藥物仍不能維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定時(shí)考慮靜脈應(yīng)用氫化可的松，200mg/d;免疫球蛋白、胸腺肽等藥物的臨床療效有待進(jìn)一步證實(shí)。中醫(yī)藥如血必凈、生脈、參附等對(duì)于重癥感染誘發(fā)的炎癥反應(yīng)有免疫調(diào)理等作用。

　　3.7艾司洛爾

　　多項(xiàng)研究指出，短效β受體阻滯劑艾司洛爾對(duì)于重癥感染患者代謝、炎癥反應(yīng)、左心功能均具有良好的作用〔17〕，可能適用于重癥感染合并快速性心律失常，尤其是竇性心動(dòng)過(guò)速的患者，前提是充分的容量復(fù)蘇，也要注意藥物的副作用如低血壓。

　　4重癥感染的臟器功能監(jiān)測(cè)、支持與保護(hù)

　　重癥感染是休克、心力衰竭、多臟器功能不全綜合征等危重癥的重要誘因或病因，重癥感染的患者需要注意監(jiān)測(cè)患者重要臟器功能、血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，通過(guò)血液學(xué)指標(biāo)、床旁超聲、CT等影像學(xué)手段，無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)(推薦經(jīng)橈動(dòng)脈有創(chuàng)壓監(jiān)測(cè)、PiCCO)，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)評(píng)估肺、心、肝、腎、腦等重要臟器功能、凝血功能及血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。

　　一旦重要臟器功能受損，須及時(shí)進(jìn)行臟器功能的支持與保護(hù)。除藥物治療外，重癥感染的非藥物治療非常重要，臨床上常用的包括：病毒性重癥肺炎呼吸衰竭時(shí)無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣甚至VV-ECMO、爆發(fā)性心肌炎時(shí)VA-ECMO循環(huán)輔助、IABP、左室輔助裝置等，此外還有床旁血液凈化治療、人工肝技術(shù)、血漿置換等。綜上所述，重癥感染的診治復(fù)雜，通常需要以急診醫(yī)學(xué)科為主導(dǎo)、院內(nèi)多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)協(xié)作(MDT)。

　　當(dāng)前在國(guó)家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局領(lǐng)導(dǎo)下，中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診醫(yī)學(xué)分會(huì)在陳玉國(guó)主委的帶領(lǐng)下大力推進(jìn)中國(guó)急診急救大平臺(tái)建設(shè)，大平臺(tái)將在全國(guó)范圍內(nèi)組建以急診科為核心的多學(xué)科急救團(tuán)隊(duì)，整合多方優(yōu)勢(shì)資源，提高協(xié)作效率，從而為患者提供最佳綜合救治方案。預(yù)計(jì)在不久的將來(lái)，高危、重癥感染患者將在大平臺(tái)上實(shí)現(xiàn)頂尖專(zhuān)家的實(shí)時(shí)MDT，這將進(jìn)一步提升我國(guó)重癥感染的綜合救治能力，降低患者的病死率，改善臨床預(yù)后，助力“健康中國(guó)2030”建設(shè)。

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　　醫(yī)學(xué)方向論文投稿刊物：《臨床急診雜志》(月刊)創(chuàng)刊于2000年，為中華人民共和國(guó)教育部主管，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院主辦，國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)行的學(xué)術(shù)性期刊，為中國(guó)科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊、C J F D全文收錄期刊、中國(guó)科技論文核心期刊。

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