固體制劑藥品生產(chǎn)線設(shè)備清潔驗(yàn)證方案討論

　　摘要：藥品固體制劑是比較普遍的一種劑型，在進(jìn)行其生產(chǎn)線清潔的過(guò)程中，需要根據(jù)多方面的影響因素進(jìn)行綜合的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并通過(guò)清潔驗(yàn)證的方式來(lái)確認(rèn)藥物活性殘留及微生物得到有效控制。本文就對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔并進(jìn)行驗(yàn)證來(lái)把藥品生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的污染降到最低，從而保證產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行討論，僅供參考。

　　關(guān)鍵詞：固體制劑;設(shè)備清潔驗(yàn)證;風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估;方案

　　在制藥工業(yè)中，通過(guò)有效的清潔手段，可以將設(shè)備中各種殘留物總量降低至不影響下批產(chǎn)品規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性，從而有助于最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)[1]。藥品生產(chǎn)線清潔驗(yàn)證的實(shí)施對(duì)保障藥品質(zhì)量至關(guān)重要，首先需要建立一份全面的清潔驗(yàn)證方案，以及嚴(yán)謹(jǐn)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

　　化工制藥論文范文：化工制藥工藝過(guò)程的優(yōu)化方法

　　摘要：對(duì)于化工制藥生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)，制藥工藝的全理性是保證生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵。在制藥生產(chǎn)中，工藝過(guò)程特別重要。提升制藥企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量，就需要研究工藝環(huán)節(jié)。文中結(jié)合化工制藥工藝存在的問(wèn)題，針對(duì)問(wèn)題產(chǎn)生的原因提出了優(yōu)化辦法。

　　1.驗(yàn)證目的：

　　本方案旨在對(duì)產(chǎn)品A的生產(chǎn)設(shè)備的清潔工藝的有效性進(jìn)行持續(xù)考察，以確認(rèn)經(jīng)驗(yàn)證過(guò)的清潔工藝在日常運(yùn)行中能始終處于經(jīng)驗(yàn)證的受控狀態(tài)，從而達(dá)到有效地避免污染和交叉污染目的。

　　2.范圍：本次驗(yàn)證的范圍為與產(chǎn)品A直接接觸的設(shè)備，該生產(chǎn)線生產(chǎn)設(shè)備及清潔操作規(guī)程可列表描述工序、設(shè)備名稱、設(shè)備編號(hào)、清潔操作規(guī)程文件編號(hào)等內(nèi)容。

　　3.清潔工藝的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)：通常清潔驗(yàn)證及清潔確認(rèn)所需要考察的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)即等待時(shí)間、清潔有效期和清潔周期三個(gè)。本文對(duì)這三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的定義如下：等待時(shí)間：是指生產(chǎn)結(jié)束至開(kāi)始清潔的時(shí)間，即“臟”設(shè)備等待清潔的時(shí)間，此時(shí)間是影響清潔效果的一個(gè)關(guān)鍵要素;清潔有效期：即清潔干凈的設(shè)備在潔凈區(qū)存放時(shí)，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的有效時(shí)限;清潔周期：通常是指周期性生產(chǎn)的大清周期。

　　4.明確職責(zé)：驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)人在下表中填寫本次驗(yàn)證小組成員(包括小組負(fù)責(zé)人)的部門、姓名和在本次驗(yàn)證中的職責(zé)。在驗(yàn)證方案經(jīng)相關(guān)部門經(jīng)理簽字確認(rèn)后，驗(yàn)證小組正式成立。驗(yàn)證開(kāi)始前，驗(yàn)證小組成員應(yīng)經(jīng)過(guò)必要的培訓(xùn)、明確自己的職責(zé)，并登記簽名。

　　5.風(fēng)險(xiǎn)分析：結(jié)合該生產(chǎn)線設(shè)備的清潔方式多為手工清潔的特點(diǎn)，制定日常的清潔效果監(jiān)測(cè)計(jì)劃。從確保產(chǎn)品避免污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的角度出發(fā)，從取樣點(diǎn)的選擇、取樣策略及測(cè)試的接受標(biāo)準(zhǔn)三個(gè)方面進(jìn)行如下風(fēng)析。

　　1)本次日常監(jiān)控的清潔測(cè)試的取樣點(diǎn)是選自設(shè)備最難清潔部位或偏差調(diào)查過(guò)程中微生物易滋生的設(shè)備部位或輔助生產(chǎn)工具，在選擇殘留物清洗方法過(guò)程中，可以以設(shè)備的基本特征，例如幾何形狀、基本結(jié)構(gòu)等為依據(jù)，將藥品設(shè)備分為易拆卸可擦洗設(shè)備、不可拆卸不可擦洗設(shè)備。對(duì)于易拆卸可擦洗設(shè)備，需要選擇擦洗的方法來(lái)清潔;對(duì)于不可拆卸不可擦洗設(shè)備，運(yùn)用沖洗法來(lái)進(jìn)行設(shè)備的清洗。運(yùn)用沖洗法時(shí)，有一定的規(guī)定需要遵循，確保沖洗的有效性[2]。

　　具體的分析過(guò)程如下：其中對(duì)于同類型設(shè)備，在日常監(jiān)控過(guò)程中可以隨機(jī)選擇任一臺(tái)設(shè)備進(jìn)行取樣測(cè)試，為保證數(shù)據(jù)的隨機(jī)性，以下各取樣點(diǎn)盡量分布在不同的設(shè)備上。還可根據(jù)不同部位是否有直接與藥物接觸來(lái)決定此設(shè)備是否需要檢查藥物殘留。文字描述不清具體部位，可選擇以照片形式體現(xiàn)。例如a.振動(dòng)篩分系統(tǒng)——最難清潔部位為下料口內(nèi)壁——風(fēng)險(xiǎn)分析：出料口不能拆卸，不易清潔，容易滋生微生物。由于本設(shè)備僅用于輔料篩分，所以僅進(jìn)行微生物殘留考察。b.噴霧干燥制粒機(jī)組——最難清潔部位有兩個(gè)分別為輸液管路及莫諾泵組成的輸液系統(tǒng)和載料器氣流分布網(wǎng)——就需要逐一進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析：管路較細(xì)，負(fù)責(zé)輸送粘質(zhì)藥液，較難清潔，容易滋生微生物，取由三部分組成的輸液系統(tǒng)的噴槍淋洗水進(jìn)行微生物檢測(cè);氣流分布網(wǎng)的孔眼較小且密集，較難清潔，考察藥物殘留和微生物殘留。

　　2)取樣策略：主要是結(jié)合該產(chǎn)品的生產(chǎn)特點(diǎn)(例如連續(xù)式生產(chǎn)模式：制劑設(shè)備N天一周期;內(nèi)包裝設(shè)備N天一周期，階段性停產(chǎn)主要發(fā)生在春節(jié)、國(guó)慶節(jié))、近兩年產(chǎn)品微生物的趨勢(shì)分析制定日常監(jiān)控策略。環(huán)保低毒、成分明確、組成簡(jiǎn)單、低殘留、可檢測(cè)性強(qiáng)、價(jià)廉是選擇清潔劑時(shí)重點(diǎn)考量的問(wèn)題。本生產(chǎn)線上所用的清潔劑為純化水、消毒劑為75%乙醇，鑒于這兩種物料的物理特性及安全特性無(wú)需對(duì)這兩物料的殘留進(jìn)行考察。

　　該產(chǎn)品所用的生產(chǎn)線制劑生產(chǎn)設(shè)備均為產(chǎn)品專用設(shè)備。微生物的殘留是清潔效果評(píng)價(jià)另一個(gè)重要指標(biāo)。如果生產(chǎn)線的清潔方式有手工清洗和CIP清洗，對(duì)于監(jiān)控過(guò)程中出現(xiàn)的不合格，若連續(xù)發(fā)生在CIP設(shè)備，需評(píng)估CIP設(shè)備的性能，必要時(shí)需調(diào)整清洗參數(shù)重新進(jìn)行清洗方法的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證;若監(jiān)控過(guò)程中的不合格連續(xù)發(fā)生在非CIP設(shè)備上，則需對(duì)清洗操作人員進(jìn)行重新培訓(xùn)和對(duì)培訓(xùn)效果的跟蹤。每個(gè)月月底前對(duì)上月的產(chǎn)品微生物數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析，當(dāng)頻繁出現(xiàn)微生物超趨勢(shì)時(shí)，開(kāi)展系統(tǒng)調(diào)查，必要時(shí)對(duì)操作人員進(jìn)行再次培訓(xùn)并對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行跟蹤。

　　3)測(cè)試的接受標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)企業(yè)內(nèi)清潔驗(yàn)證管理規(guī)程，假設(shè)產(chǎn)品A生產(chǎn)設(shè)備日常監(jiān)控測(cè)試的接受標(biāo)準(zhǔn)取日治療劑量的1/1000，基于風(fēng)險(xiǎn)原則，將驗(yàn)證的行動(dòng)限標(biāo)準(zhǔn)定為日治療劑量的1/1000計(jì)算值的80%，具體計(jì)算過(guò)程如下：MTDD(先加工產(chǎn)品的最低日治療劑量)，12g;B(后加工產(chǎn)品的最小生產(chǎn)批量)1800kg;Uw(后加工產(chǎn)品的單位制劑的質(zhì)量)4g;Dd(后加工產(chǎn)品的日最多使用制劑數(shù))3袋;Rd(回收率，按50%計(jì));SA(設(shè)備直接與藥物接觸的內(nèi)表面積3781650cm2)Ld(殘留接受標(biāo)準(zhǔn)，換算成單位為mg/25cm2)Ld=經(jīng)過(guò)以上計(jì)算得知，產(chǎn)品A生產(chǎn)設(shè)備日常監(jiān)控測(cè)試的接受標(biāo)準(zhǔn)為5.94mg/25cm2，驗(yàn)證的行動(dòng)限標(biāo)準(zhǔn)4.75mg/25cm2。目視檢查標(biāo)準(zhǔn)：設(shè)備所有清潔部位：目視無(wú)藥物殘留;淋洗水清澈透明，無(wú)異味。藥物殘留接受標(biāo)準(zhǔn)：低于5.94mg/25cm2;行動(dòng)限標(biāo)準(zhǔn)：4.75mg/25cm2微生物殘留標(biāo)準(zhǔn)：擦拭法低于50cfu/25cm2;接觸碟法低于50cfu/皿;淋洗法低于100cfu/ml。

　　6.取樣計(jì)劃包括考察屬性、取樣點(diǎn)、取樣方式、取樣頻次、取樣時(shí)機(jī)等計(jì)劃內(nèi)容。取樣應(yīng)選擇在高風(fēng)險(xiǎn)月份中進(jìn)行，部分取樣點(diǎn)考慮到具體生產(chǎn)情況，可能需趕上停產(chǎn)期間才可以取到清潔效期取樣點(diǎn)，故這某些取樣點(diǎn)的時(shí)刻需等到停產(chǎn)期間取到取樣點(diǎn)。所有取樣點(diǎn)0時(shí)刻取樣前需進(jìn)行目視檢查合格。

　　7.檢測(cè)方法：1)藥物殘留的檢測(cè)方法(方法學(xué)驗(yàn)證)2)微生物殘留的檢測(cè)方法：按照《中國(guó)藥典》2015版四部“微生物限度檢查法”進(jìn)行檢測(cè)

　　8.取樣方法：需標(biāo)注各取樣點(diǎn)對(duì)應(yīng)的檢驗(yàn)項(xiàng)目取樣方法，如某些取樣點(diǎn)有特殊取樣方法，也需說(shuō)明，以免誤操作造成偏差。藥物殘留擦拭取樣：取樣量：25cm2;取樣溶劑：生理鹽水;取樣工具：一根拭子;微生物限度擦拭取樣：取樣量：25cm2;取樣工具：一根棉簽及鑷子;微生物限度接觸碟取樣：取樣量：Φ55mm，取樣工具：Φ55mm接觸碟;微生物限度淋洗法取樣：取樣量：100ml，取樣容器：滅菌取水袋。

　　9.測(cè)試結(jié)果總結(jié)：依據(jù)第6項(xiàng)中確定的取樣計(jì)劃，定期對(duì)各項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，如果過(guò)程出現(xiàn)異常及時(shí)分析異常原因并采取相應(yīng)的措施。設(shè)備清潔記錄、取樣記錄、目視檢查記錄、過(guò)程數(shù)據(jù)匯總分析以附件形式附于最后。

　　10.附件：列表顯示各附件名稱及對(duì)應(yīng)頁(yè)碼。

　　結(jié)束語(yǔ)：在增加新型品種時(shí)，相關(guān)工作人員必須要按照程序重新進(jìn)行最難清潔品種的評(píng)估，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果來(lái)確定清潔驗(yàn)證方法。對(duì)于新增加的產(chǎn)品品種來(lái)說(shuō)，在進(jìn)行第一次生產(chǎn)的時(shí)候也應(yīng)同步開(kāi)展清潔驗(yàn)證。僅以本文作為參考。

　　參考文獻(xiàn)

　　[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南(2003)[M].化學(xué)工業(yè)出版社，2003.

　　[2]馮繼承.藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的應(yīng)用.黑龍江醫(yī)藥HeilongjiangMedicineJournalVol.32No.42019

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