軟骨終板退變機(jī)制的相關(guān)因素及其治療的研究進(jìn)展

　　[摘要]終板分為骨性終板和軟骨終板，軟骨終板是與椎間盤(pán)相鄰的透明軟骨薄層，除了提供結(jié)構(gòu)支持外，還調(diào)節(jié)椎間盤(pán)中的營(yíng)養(yǎng)和代謝交換，將間盤(pán)所需的營(yíng)養(yǎng)滲透入椎間盤(pán)。腰椎軟骨終板退變對(duì)椎間盤(pán)的退變甚至腰椎間盤(pán)突出有重要影響，近年來(lái)軟骨終板退變的相關(guān)研究成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)，深入研究軟骨終板退變機(jī)制的相關(guān)因素可以為軟骨終板及椎間盤(pán)退變的預(yù)防、治療提供良好的思路。

　　[關(guān)鍵詞]軟骨終板;退變機(jī)制;椎間盤(pán)退變;研究進(jìn)展

　　脊柱退行性疾病是當(dāng)今社會(huì)困擾著人們生活最常見(jiàn)的疾病之一，受年齡、異常應(yīng)力等因素誘發(fā)，絕大多數(shù)人在其一生中都或多或少會(huì)受到頸腰痛的折磨，以頸腰痛為主要癥狀的退變性脊柱病，其病理基礎(chǔ)在于椎間盤(pán)的退變。由于椎間盤(pán)由髓核、纖維環(huán)和軟骨終板組成，軟骨終板位于椎體骨性終板與椎間盤(pán)纖維環(huán)之間，在臨近椎體正常骨化至成熟過(guò)程中持續(xù)存在，既往對(duì)椎間盤(pán)的研究多集中于髓核和纖維環(huán)的研究。

　　纖維環(huán)破裂、髓核突出等相關(guān)病變均可導(dǎo)致腰痛癥狀，隨著醫(yī)學(xué)影像診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，軟骨終板病變的診斷率不斷增高，終板病變會(huì)導(dǎo)致下腰痛并且可作為腰痛發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2]。由軟骨終板病變導(dǎo)致的脊柱退行性疾病不僅會(huì)嚴(yán)重降低人們的生活質(zhì)量，更會(huì)加重社會(huì)負(fù)擔(dān)，因此臨床醫(yī)生一直在探索更佳的治療手段。

　　1終板形態(tài)

　　軟骨終板的厚度在1mm左右，周?chē)�比中央厚，有學(xué)者測(cè)量出腰椎頭端終板比尾端終板厚，且軟骨終板的厚度與間盤(pán)退變及機(jī)械負(fù)荷有關(guān)。WangY等[3]通過(guò)對(duì)48具尸體的腰椎研究發(fā)現(xiàn)，頭尾端終板越厚其椎間盤(pán)退變?cè)矫黠@，且與未退變椎間盤(pán)相比，退變椎間盤(pán)的頭尾端終板平均厚0.15mm和0.12mm，這一現(xiàn)象在椎間盤(pán)退變嚴(yán)重的節(jié)段更加明顯。通過(guò)MRI矢狀位像可將終板形態(tài)分為凹面型、平坦型和不規(guī)則型三型，LiY等[4]通過(guò)對(duì)420例患者拍攝磁共振，觀察了2100個(gè)腰椎節(jié)段，發(fā)現(xiàn)平坦型、不規(guī)則型、凹面型終板形態(tài)其椎間盤(pán)退變程度是增加的。

　　2終板炎的Modic分型

　　對(duì)終板炎的分型，臨床上使用較為廣泛的為Modic分型，依據(jù)終板在MRI上的不同信號(hào)表現(xiàn)分為三型：I型為炎癥期或水腫期，T1像為低信號(hào)，T2像為高信號(hào);II型為脂肪期或黃骨髓期，T1為高信號(hào)，T2像為等信號(hào)或高信號(hào);III型為骨質(zhì)硬化期，T1及T2像均呈低信號(hào)[5]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，終板炎的Modic分型與椎間盤(pán)退變相關(guān)，退變程度較高的椎間盤(pán)易合并ModicI型，ModicII型更常見(jiàn)于退變程度較低的椎間盤(pán)，并且在退變初始階段ModicII型可能向ModicI型轉(zhuǎn)換[6]。

　　3軟骨終板的退變機(jī)制

　　軟骨終板的退變機(jī)制目前尚不十分明確，近年對(duì)其退變因素及退變的相關(guān)細(xì)胞因子、信號(hào)通路的研究成為熱點(diǎn)。有研究表明其退變與年齡、異常應(yīng)力有關(guān)外，還與局部炎癥因子、軟骨細(xì)胞凋亡、軟骨基質(zhì)、信號(hào)傳導(dǎo)分子等相關(guān)[7]。①在炎癥因子方面，TangP等[8]研究發(fā)現(xiàn)Modic改變組患者軟骨終板中的細(xì)胞外基質(zhì)明顯減少，且與正常對(duì)照組相比，NLRP3/caspase-1/IL-1β軸(核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3/半胱氨酸蛋白酶-1/白細(xì)胞介素-1β)在軟骨終板中的表達(dá)增加，認(rèn)為炎性細(xì)胞因子可能在腰椎軟骨終板變性的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，可能成為新的有效治療靶點(diǎn)。

　　李嵩鵬等[9]通過(guò)觀察具有終板炎或椎間盤(pán)內(nèi)纖維環(huán)后方高信號(hào)區(qū)的MRI影像，發(fā)現(xiàn)纖維環(huán)后方高信號(hào)區(qū)可能是引起終板退變的一種機(jī)制，纖維環(huán)后方高信號(hào)區(qū)是纖維環(huán)撕裂后形成的血管肉芽組織，內(nèi)含大量炎性物質(zhì)，炎性物質(zhì)擴(kuò)散至終板引起局部炎癥反應(yīng)。②在軟骨細(xì)胞方面，HanY等[10]發(fā)現(xiàn)氧化損傷通過(guò)ros/mapk/nf-κb途徑誘導(dǎo)椎間盤(pán)軟骨終板細(xì)胞凋亡和鈣化，在氧化應(yīng)激下，調(diào)節(jié)軟骨終板細(xì)胞的凋亡和鈣化有利于細(xì)胞的存活，可能延緩椎間盤(pán)退變的進(jìn)程。③在軟骨基質(zhì)方面，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)X型膠原存在于軟骨終板中，是軟骨細(xì)胞肥大的標(biāo)志，并參與終板鈣化[11]。

　　④在信號(hào)傳導(dǎo)分子方面，WangS等[12]發(fā)現(xiàn)印度刺猬因子(Indianhedgehog，IHH)在人軟骨終板變性中起著重要的作用。IHH在MODICI型和II型軟骨退變標(biāo)記物的表達(dá)明顯增加，軟骨退變標(biāo)志物的表達(dá)與退變程度呈正相關(guān)，IHH增高促進(jìn)軟骨退變標(biāo)記物在體外的表達(dá)，而IHH降低則抑制其在體外的表達(dá)，阻斷IHH通路在減輕軟骨終板變性方面具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。軟骨終板退變的機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，是多種因素共同作用的結(jié)果，試驗(yàn)中只是從單方面對(duì)其機(jī)制進(jìn)行研究，仍缺乏多元化、直接證據(jù)來(lái)闡明相關(guān)機(jī)制。

　　4軟骨終板退變與間盤(pán)退變的關(guān)系

　　終板退變與椎間盤(pán)退變具有顯著相關(guān)性，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為軟骨終板退變會(huì)促進(jìn)間盤(pán)退變，其機(jī)制為椎體軟骨終板是椎間盤(pán)的主要營(yíng)養(yǎng)途徑，扮演著椎間盤(pán)的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)及力學(xué)性能維持的角色，終板營(yíng)養(yǎng)途徑的障礙會(huì)導(dǎo)致椎間盤(pán)退變的發(fā)生[13]。在體外研究方面，WongJ等[14]發(fā)現(xiàn)軟骨終板轉(zhuǎn)運(yùn)特性對(duì)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和髓核細(xì)胞的存活、功能有顯著影響，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)擴(kuò)散不良的軟骨終板會(huì)抑制髓核細(xì)胞合成代謝和分解代謝基因的表達(dá)，進(jìn)而限制了能夠維持間盤(pán)細(xì)胞的數(shù)量，并阻礙了細(xì)胞維持基質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，KangR等[15]在未成熟豬模型中，用骨水泥阻塞終板營(yíng)養(yǎng)途徑，干預(yù)3個(gè)月后，骨水泥阻塞的椎間盤(pán)出現(xiàn)了嚴(yán)重的退變，這表明在不成熟或者年輕患者中，干擾終板營(yíng)養(yǎng)途徑可能會(huì)影響相鄰間盤(pán)的活力。

　　YinS等[16]利用骨水泥將8只24月齡山羊的兩個(gè)腰椎間盤(pán)(L2~L3和L3~L4)的終板營(yíng)養(yǎng)通路阻塞，另外兩個(gè)腰椎間盤(pán)(L1~L2和L4~L5)保持完整作為對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)阻斷終板營(yíng)養(yǎng)通路后椎間盤(pán)發(fā)生明顯退變，椎間盤(pán)退變分級(jí)高于對(duì)照組，表現(xiàn)為椎間盤(pán)高度明顯降低，纖維環(huán)的塌陷、脊索和軟骨樣細(xì)胞的丟失、I型膠原的增加和II型膠原的減少。在臨床試驗(yàn)方面，國(guó)內(nèi)有學(xué)者利用磁共振3D超短回波序列聯(lián)合T2*mapping序列評(píng)價(jià)人體腰椎軟骨終板缺損與椎間盤(pán)退變的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)軟骨終板缺損與椎間盤(pán)退變有關(guān)系，軟骨終板頭、尾側(cè)均缺損比軟骨終板頭、尾側(cè)單獨(dú)缺損更容易引起椎間盤(pán)退變[17]，從而說(shuō)明多節(jié)段的終板缺損是間盤(pán)退變的誘發(fā)因素。

　　5軟骨終板退變的臨床治療

　　臨床中對(duì)軟骨終板退變的治療多是根據(jù)癥狀對(duì)癥治療。近年對(duì)軟骨終板炎癥、鈣化、退變的治療思路的探索已成為減輕椎間盤(pán)退變的重要課題，且多處于實(shí)驗(yàn)研究階段。①軟骨終板干細(xì)胞途徑，YaoY等[18]發(fā)現(xiàn)低氧能顯著抑制軟骨終板干細(xì)胞的成骨分化，這種組織特異性的軟骨終板干細(xì)胞分化對(duì)缺氧微環(huán)境的反應(yīng)在預(yù)防軟骨終板骨化中具有重要的生理意義。

　　②自噬途徑，ZhangZ等[19]研究發(fā)現(xiàn)褪黑素通過(guò)sirt1自噬途徑降低凋亡的發(fā)生率并抑制軟骨終板鈣化。③細(xì)胞分子信號(hào)通路途徑，XiongC等[20]發(fā)現(xiàn)MIF-CD74信號(hào)通過(guò)ERK信號(hào)通路引起軟骨終板軟骨細(xì)胞合成代謝和分解代謝失衡，ERK抑制對(duì)軟骨終板變性中MIF-CD74信號(hào)的不良影響具有治療作用。XiaoL等[21]發(fā)現(xiàn)tgf-β/smad信號(hào)通過(guò)調(diào)節(jié)mir455-5p/runx2軸抑制間歇周期性機(jī)械張力誘導(dǎo)的終板軟骨細(xì)胞變性。

　　WangG等[22]發(fā)現(xiàn)石蒜堿通過(guò)抑制NF-κB途徑抑制終板軟骨細(xì)胞MMP-3、MMP-13和ADAMTS-5的表達(dá)，阻礙了椎間盤(pán)的退行性變。④軟骨細(xì)胞再生途徑，YuanD等[23]將透明質(zhì)酸，硫酸軟骨素和II型膠原交聯(lián)來(lái)制造三維支架，然后在支架上培養(yǎng)軟骨細(xì)胞，制造具有與天然軟骨終板相似的特征的再生軟骨終板。此外，椎間盤(pán)生物治療是治療椎間盤(pán)退變的有效策略，然而這些療法需要豐富的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，這可能受到軟骨終板的運(yùn)輸特性的限制。軟骨終板基質(zhì)成分的缺陷會(huì)阻止足夠的營(yíng)養(yǎng)擴(kuò)散，從而阻礙需要增加營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的生物治療的成功[14]。

　　中醫(yī)藥對(duì)軟骨終板退變具有較為獨(dú)特的研究及治療方案：①動(dòng)物試驗(yàn)方面，主要涉及單味中藥、對(duì)藥、方劑及針刀療法，其主要機(jī)制為抑制軟骨終板細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)其増殖，調(diào)控其相關(guān)基質(zhì)蛋白及基質(zhì)降解酶、凋亡因子等基因的表達(dá)，起到了對(duì)退變的椎間盤(pán)終板軟骨細(xì)胞的保護(hù)作用。

　　研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤 紅素能夠抑制IL-1β介導(dǎo)的軟骨終板退變進(jìn)程、上調(diào)蛋白多糖及II型膠原mRNA的表達(dá)水平，能在防治椎間盤(pán)退變性疾病中發(fā)揮重要作用[24];鹿茸多肽能減輕IL-1β對(duì)軟骨終板細(xì)胞增殖的抑制，升高II型膠原mRNA的表達(dá)，降低I型膠原、IL-6mRNA的表達(dá)，從而延緩椎間盤(pán)的退變[25];淫羊藿素藥物可上調(diào)兔腰椎間盤(pán)退變模型軟骨組織BMP-2表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化，通過(guò)抑制Hedgehog信號(hào)通路活性起到保護(hù)因力學(xué)誘導(dǎo)而引起的終板軟骨細(xì)胞退變作用[26]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)桃仁-紅花藥對(duì)可上調(diào)軟骨終板細(xì)胞II型膠原的mRNA及蛋白表達(dá)，下調(diào)軟骨終板細(xì)胞X型膠原的mRNA及蛋白表達(dá)，抑制動(dòng)靜力失衡性大鼠椎間盤(pán)退變中的軟骨終板退變，進(jìn)而延緩椎間盤(pán)退變[27]。

　　劉汝專(zhuān)等[28]發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可抑制椎間盤(pán)軟骨終板炎性因子IL-1β含量的增加，保護(hù)椎間盤(pán)軟骨終板軟骨細(xì)胞，抑制軟骨終板細(xì)胞的凋亡;劉志超等[29]發(fā)現(xiàn)益氣活血湯通過(guò)下調(diào)Wnt/β-catenin信號(hào)通路，降低兔椎間盤(pán)終板軟骨中Wnt4、β-catenin蛋白含量表達(dá)，對(duì)軟骨終板起保護(hù)作用;朱立國(guó)等[30]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方可延緩椎間盤(pán)軟骨終板鈣化，可作為早期椎間盤(pán)退變的預(yù)防用藥;劉福水等[31]發(fā)現(xiàn)針刀干預(yù)可減少頸椎間盤(pán)軟骨細(xì)胞凋亡數(shù)目。②臨床觀察方面主要涉及中成藥和中醫(yī)復(fù)合療法。張雷等[32]用腰痹通膠囊治療腰椎終板骨軟骨炎療效顯著，可有效改善患者的臨床癥狀及VAS評(píng)分、腰痛ODI評(píng)分;李軍社等[33]用左歸丸加減配合中藥熱敷治療肝腎虧虛型腰椎終板炎療效滿意;朱海林等[34]利用溫針灸加天麻素治療腰椎終板炎具有較好的療效。

　　6小結(jié)與展望

　　軟骨終板是椎間盤(pán)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的主要途徑，軟骨終板的退變會(huì)促進(jìn)間盤(pán)的退變，終板營(yíng)養(yǎng)途徑阻塞后，相應(yīng)椎間盤(pán)發(fā)生明顯退變，這在體外試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中均得到了證實(shí)，目前認(rèn)為其(軟骨終板)退變機(jī)制(的相關(guān)因素)主要與年齡、異常應(yīng)力、局部炎癥因子、軟骨細(xì)胞凋亡、軟骨基質(zhì)、信號(hào)傳導(dǎo)分子等相(有)關(guān)。軟骨終板病變的治療也多停留在試驗(yàn)階段，通過(guò)軟骨終板干細(xì)胞途徑、自噬途徑、多種相關(guān)細(xì)胞分子信號(hào)通路途徑、軟骨細(xì)胞再生途徑可起到抑制軟骨終板鈣化、變性的作用。

　　中醫(yī)藥論文范例：中醫(yī)藥大學(xué)在線教學(xué)教務(wù)管理實(shí)踐

　　在中醫(yī)藥方面，研究中藥提取物、湯劑、針灸等中醫(yī)療法對(duì)軟骨終板病變的治療貢獻(xiàn)了自己獨(dú)特的力量，改善了大量具有臨床癥狀的患者。但值得注意的是，中醫(yī)治療手段在臨床中多是改善臨床癥狀，對(duì)于軟骨終板的治療、保護(hù)作用的特異性從分子生物學(xué)研究方面還有待進(jìn)一步明確。

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　　作者：夏立雷，韓志惠，王平，王為民

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