本文摘要：摘要背景：牙囊干細(xì)胞作為牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞的一種，其優(yōu)良的特性使其在細(xì)胞治療以及組織工程方面具有良好的應(yīng)用前景和臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。目的：綜述牙囊干細(xì)胞的基本特性及其在牙及牙周復(fù)雜組織結(jié)構(gòu)再生修復(fù)領(lǐng)域的最新進(jìn)展。方法：以dentalfolliclestemcell，regeneratio
摘要背景：牙囊干細(xì)胞作為牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞的一種，其優(yōu)良的特性使其在細(xì)胞治療以及組織工程方面具有良好的應(yīng)用前景和臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。目的：綜述牙囊干細(xì)胞的基本特性及其在牙及牙周復(fù)雜組織結(jié)構(gòu)再生修復(fù)領(lǐng)域的最新進(jìn)展。方法：以“dentalfolliclestemcell，regeneration，tooth，bone，periodontaltissue，tissueengineering，review”及“牙囊干細(xì)胞，再生修復(fù)，牙，骨，牙周組織，組織工程，綜述”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Sciencedirect、Medline、CBM、CNKI等數(shù)據(jù)庫2010-2021年發(fā)表的文獻(xiàn)，最后納入61篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析與討論。結(jié)果與結(jié)論：牙囊干細(xì)胞作為牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞，在口腔再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域擁有極大的應(yīng)用價(jià)值，其具有來源豐富、多向分化、低免疫原性等特點(diǎn)。目前牙囊干細(xì)胞正積極應(yīng)用于牙周缺損再生修復(fù)、組織工程生物牙根重建以及牙槽骨修復(fù)研究，近年來在其他組織損傷和免疫系統(tǒng)疾病的治療潛能也被不斷挖掘。但在更深入的臨床應(yīng)用之前，如何更好地調(diào)控牙囊干細(xì)胞的功能機(jī)制以及控制免疫系統(tǒng)反應(yīng)，以進(jìn)一步優(yōu)化牙及牙周組織的構(gòu)建方法，值得深入研究和探討。
關(guān)鍵詞：干細(xì)胞;牙囊干細(xì)胞;再生;修復(fù);牙;骨;牙周組織;組織工程;綜述
0引言Introduction
牙囊是來源于外胚間充質(zhì)組織的疏松結(jié)締組織囊，主要由牙囊干細(xì)胞組成，可分別形成牙槽骨、牙周膜、牙骨質(zhì)。牙及牙周組織由于發(fā)育缺陷、創(chuàng)傷或感染性疾病等原因而受到不同程度的損傷，如何有效且穩(wěn)定地恢復(fù)患者原有的局部組織形態(tài)與器官功能等問題，給學(xué)者們帶來了全新的挑戰(zhàn)。組織工程的理論實(shí)踐研究正得到不斷的發(fā)展與成熟[1]，尋求合適的種子細(xì)胞以及細(xì)胞在植入組織后的有效作用體系是實(shí)現(xiàn)牙及牙周再生的關(guān)鍵。近年來，牙囊干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了充分的探討，其組織重建研究已經(jīng)從體外實(shí)驗(yàn)發(fā)展到動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)。
牙囊干細(xì)胞具有易于規(guī)�；瘮U(kuò)增、來源豐富、免疫調(diào)節(jié)力強(qiáng)和多向分化潛能等特點(diǎn)，在異體細(xì)胞移植方面占有一定優(yōu)勢(shì)。已有研究利用牙囊干細(xì)胞復(fù)合生物支架構(gòu)建出了生物牙根[2];另外，通過其自身的成骨分化潛能促進(jìn)牙槽骨組織再生的效果也較理想[3];牙囊干細(xì)胞還能在炎性微環(huán)境的刺激下快速增殖，具有較低的免疫原性和組織相容性，并促進(jìn)牙周缺損動(dòng)物模型再生出新的牙周復(fù)合體，實(shí)現(xiàn)了牙周“三明治結(jié)構(gòu)”的重建[4]。由此看來，牙囊干細(xì)胞擁有良好的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。不僅如此，牙囊干細(xì)胞還可通過釋放細(xì)胞因子、趨化因子對(duì)炎癥免疫反應(yīng)起到調(diào)節(jié)作用。因此，文章就牙囊干細(xì)胞的特性作出多方面闡述，重點(diǎn)介紹其在牙及牙周組織再生中的研究現(xiàn)狀和最新進(jìn)展。
1資料和方法Dataandmethods
1.1資料來源
以“dentalfolliclestemcell，regeneration，tooth，bone，periodontaltissue，tissueengineering，review”及“牙囊干細(xì)胞，再生修復(fù)，牙，骨，牙周組織，組織工程，綜述”為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Sciencedirect、Medline、CBM、CNKI等數(shù)據(jù)庫，設(shè)置檢索時(shí)間段為2010-2021年，最后對(duì)納入的61篇文章進(jìn)行結(jié)果討論與分析。
1.2文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：同一研究領(lǐng)域中論點(diǎn)、證據(jù)可靠的文獻(xiàn);與該綜述內(nèi)容相關(guān)的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)性研究;無法提取的文獻(xiàn);資料陳舊的文獻(xiàn)。
1.3資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)檢索中英文文獻(xiàn)637篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，通過閱讀各文章全文，排除無相關(guān)性、資料陳舊或內(nèi)容重復(fù)的文章，最終選入61篇文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。
2結(jié)果Results
2.1牙囊干細(xì)胞
2.1.1牙囊干細(xì)胞表面標(biāo)志物
牙囊干細(xì)胞呈長(zhǎng)梭形，類似成纖維細(xì)胞的形態(tài);可從尚未長(zhǎng)出的第三磨牙的牙囊組織中分離提取出來，其具有較高的細(xì)胞增殖率;經(jīng)特定的冷凍保存劑可長(zhǎng)期穩(wěn)定保存[5]。研究表明，在輕度熱應(yīng)激的條件下，即保持39℃或40℃的培養(yǎng)溫度，可有效促進(jìn)其成骨分化以及增殖[6]，這一發(fā)現(xiàn)將有利于制定適宜的培養(yǎng)條件并用于加快牙囊干細(xì)胞的體外擴(kuò)增與分化。
牙囊干細(xì)胞具有間充質(zhì)干細(xì)胞的表型特征，常見的表面標(biāo)志物如表達(dá)低水平的CD34[7]、CD44、CD90、CD105、CD45、CD31和高水平的CD29，而HLA-DR、TEP-1、SOX-2和OCT-4呈陽性表達(dá)[8];LIMA等[9]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)牙囊干細(xì)胞群不僅表達(dá)胚胎干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞標(biāo)志，而且有p75(50%)、HNK1(<10%)和少量膠質(zhì)纖維酸性蛋白陽性細(xì)胞(<20%)，這也是首次發(fā)現(xiàn)在牙囊中存在神經(jīng)干細(xì)胞和膠質(zhì)樣細(xì)胞的研究。
此外，牙囊細(xì)胞還表達(dá)牙周膜和牙骨質(zhì)標(biāo)志物[10]，如牙骨質(zhì)蛋白1、牙周膜相關(guān)蛋白1、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2以及牙周膜相關(guān)蛋白1。高表達(dá)的Noch-1在牙囊細(xì)胞發(fā)育過程中起重要作用，Noch-1信號(hào)通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和端粒酶活性而促進(jìn)其自我更新和增殖[11]。相對(duì)于牙周膜干細(xì)胞，牙囊干細(xì)胞顯示出更出色的抗氧化防御能力[7]，在比較牙囊前體細(xì)胞和牙周膜干細(xì)胞的骨形成相關(guān)基因甲基化特征時(shí)，后者顯示出更高的成骨相關(guān)因子轉(zhuǎn)錄水平以及更多的體內(nèi)新骨形成[12]。
2.1.2牙囊干細(xì)胞多向分化潛能
牙囊干細(xì)胞具有成骨、成牙骨質(zhì)、成脂肪和成神經(jīng)等分化潛能。當(dāng)在適宜的培養(yǎng)條件下，其具有較強(qiáng)的成骨能力，成骨分化細(xì)胞在體外形成礦化結(jié)節(jié)，成骨標(biāo)志物Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2、Ⅰ型膠原和堿性磷酸酶等顯著增加[13]，且在培養(yǎng)時(shí)使用軟質(zhì)的彈性基質(zhì)可更支持其成骨分化[14]。
BMP、Noch、Hedgehog、WNT等成骨相關(guān)通路，對(duì)牙囊干細(xì)胞的調(diào)控可通過BMP2/DLX3整合環(huán)來實(shí)現(xiàn)。Wnt信號(hào)在間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖分化與遷移歸巢中扮演著重要角色，經(jīng)典的Wnt通路抑制牙囊干細(xì)胞成骨分化過程，而β-連環(huán)蛋白通過激活蛋白激酶A來支持BMP2/DLX3介導(dǎo)的成骨分化[16]。Wnt5a顯著增加了RANK配體依賴的破骨細(xì)胞分化，并可能參與牙槽骨再生或吸收[17]。
研究指出在牙囊干細(xì)胞中存在由ZBTB16調(diào)控的非依賴性Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2成骨分化機(jī)制[18]，ZBTB16誘導(dǎo)牙囊干細(xì)胞晚期成骨分化標(biāo)志物的表達(dá)，但不誘導(dǎo)Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2和堿性磷酸酶的表達(dá)[19];有研究檢測(cè)成骨分化過程中差異表達(dá)的circRNAs，發(fā)現(xiàn)circFgfr2在成骨分化過程中起正調(diào)節(jié)作用，miR-133表達(dá)下降，而Bmp6表達(dá)升高[20]。另外，在dNCPs/DFCCM處理的牙囊干細(xì)胞中，可發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的礦化相關(guān)標(biāo)志物以及成牙骨質(zhì)細(xì)胞系特異性標(biāo)志物[21]，即這些細(xì)胞沿成牙骨質(zhì)細(xì)胞譜系分化。
來源于顱神經(jīng)嵴的牙囊干細(xì)胞可能是神經(jīng)組織工程的種子細(xì)胞，具有修復(fù)脊髓全橫斷損傷和促進(jìn)功能恢復(fù)的潛能[22]。多年來學(xué)者們對(duì)牙囊干細(xì)胞衍生的神經(jīng)譜系的研究相對(duì)較少，YANG等[23]對(duì)比不同細(xì)胞在不同神經(jīng)誘導(dǎo)分化方式下神經(jīng)標(biāo)志物基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)用神經(jīng)培養(yǎng)基、表皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子培養(yǎng)后的神經(jīng)分化潛能更高;但目前的研究缺乏神經(jīng)分化細(xì)胞的具體功能評(píng)估。
在2017年，XU等[24]研究表明人牙囊來源上皮細(xì)胞在體外三維誘導(dǎo)條件下能分化為唾液腺腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞，將其負(fù)載于脫細(xì)胞大鼠腮腺支架，移植到裸鼠腎包膜中可以向涎腺樣細(xì)胞分化。除此之外，有報(bào)道稱牙囊干細(xì)胞可誘導(dǎo)分化為功能性肝細(xì)胞，并有某些肝細(xì)胞功能[25];也可通過STAT3信號(hào)通路調(diào)控肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體表達(dá)并促進(jìn)其向肝細(xì)胞分化和發(fā)育成熟[26]�？偟膩碚f，在多種因素的影響下牙囊干細(xì)胞具有豐富的分化潛能。盡管如此，仍需不斷探索牙囊干細(xì)胞定向分化的調(diào)控機(jī)制以提高其實(shí)用性與可控性。
2.1.3牙囊干細(xì)胞的其他特性
牙囊干細(xì)胞除了其本身顯著的再生潛能以外，在免疫調(diào)控與治療方面也有著不可或缺的作用。牙囊干細(xì)胞移植后與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用，能控制炎癥或排斥反應(yīng)。牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)控方式包括抗炎和促炎兩個(gè)方面[27]。有學(xué)者利用MuSK免疫小鼠經(jīng)靜脈注射牙囊干細(xì)胞，結(jié)果顯示小鼠的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性重癥肌無力的發(fā)生受到抑制，疾病嚴(yán)重程度也降低，血清內(nèi)抗Musk抗體、NMJ、IgG、C3沉積水平和CD11b+淋巴細(xì)胞均顯著降低[28]，并表明牙囊干細(xì)胞主要抑制機(jī)體天然免疫系統(tǒng)從而發(fā)揮作用。
牙囊干細(xì)胞還在一定程度上保護(hù)腸道組織，TOPCUSARICA等[29]構(gòu)建盲腸結(jié)扎穿孔誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠模型，局部注射牙囊干細(xì)胞通過降低腫瘤壞死因子α和增加Treg細(xì)胞比例來控制腸道組織的炎癥反應(yīng)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)牙囊干細(xì)胞抑制了哮喘患者的CD4+T淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)，增加Treg細(xì)胞比例，通過吲哚胺2，3-雙氧酶和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β途徑降低白細(xì)胞介素4、GATA結(jié)合蛋白3的表達(dá)，并上調(diào)干擾素γ、T-bet和白細(xì)胞介素10的表達(dá)[30]，可見牙囊干細(xì)胞與其分泌因子相互作用于各種炎癥環(huán)境發(fā)揮其免疫調(diào)控功能，提示其有望用于某些免疫以及炎癥性疾病的治療。
牙囊細(xì)胞的組織工程應(yīng)用不僅體現(xiàn)在促進(jìn)口腔頜面部軟硬組織的重建，而且對(duì)神經(jīng)或其他組織損傷也顯示出應(yīng)用前景，LI等[31]將人牙囊細(xì)胞結(jié)合于聚己內(nèi)酯/聚乳酸-羥基乙酸共聚物材料修復(fù)小鼠脊髓缺損，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其促進(jìn)了髓鞘再分化的少突膠質(zhì)細(xì)胞系標(biāo)志物Olig2的表達(dá)。在2016年，SUNG等[32]嘗試用琥珀酰苯胺異羥肟酸(SAHA)誘導(dǎo)的方法，將其加入體外牙囊干細(xì)胞培養(yǎng)基中，結(jié)果成功誘導(dǎo)其向心肌細(xì)胞分化，且將誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞注射入動(dòng)物體內(nèi)，可在心臟內(nèi)穩(wěn)定生存，且炎癥反應(yīng)輕微，這表明牙囊干細(xì)胞也有治療某些心臟疾病的潛力。
2.2牙囊干細(xì)胞與牙及牙周組織再生修復(fù)
2.2.1牙本質(zhì)及牙髓的再生修復(fù)
局部病變可導(dǎo)致牙髓功能喪失或整個(gè)牙齒的缺失，目前傳統(tǒng)的牙髓治療手段以及常規(guī)義齒修復(fù)方式都難以恢復(fù)患者天然牙原本的生理功能，隨著組織工程的高速發(fā)展，逐漸為牙本質(zhì)和牙髓再生提供了可能。首先，HONG等[33]觀察大鼠牙囊干細(xì)胞條件培養(yǎng)液對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的大鼠牙髓炎癥細(xì)胞的炎癥控制作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)該條件培養(yǎng)基通過下調(diào)ERK1/2和NF-κB信號(hào)通路，抑制促炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α的表達(dá)，而促進(jìn)白細(xì)胞介素4和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的表達(dá)，由此可利于牙髓的修復(fù)。
人牙本質(zhì)基質(zhì)可結(jié)合牙囊干細(xì)胞用于牙本質(zhì)及牙髓的再生，LI等[34]發(fā)現(xiàn)與磷酸鈣組相比，牙囊干細(xì)胞在人牙本質(zhì)基質(zhì)上黏附生長(zhǎng)，表現(xiàn)出良好的生物相容性，并可在免疫缺陷小鼠背部誘導(dǎo)并支持完整牙本質(zhì)組織的再生，經(jīng)檢測(cè)有牙本質(zhì)標(biāo)志物牙本質(zhì)涎蛋白和牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白1的表達(dá)。同樣有學(xué)者報(bào)道，相較于牙周膜干細(xì)胞，牙囊干細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的增殖能力和分化潛能，經(jīng)牙本質(zhì)基質(zhì)支架誘導(dǎo)并移植入小鼠背部皮下，牙囊干細(xì)胞則顯示出更顯著的牙本質(zhì)形成能力[35]。
在此過程中，如利用抗氧化劑叔丁基對(duì)苯二酚處理同種異體牙囊干細(xì)胞復(fù)合的異種牙本質(zhì)基質(zhì)支架，可在一定程度上減少牙本質(zhì)再生過程中破骨細(xì)胞的生成與吸收[36]。此外，低溫保存的牙本質(zhì)基質(zhì)也可以為牙囊干細(xì)胞再生牙本質(zhì)組織提供良好的生物支架和穩(wěn)定的誘導(dǎo)微環(huán)境，這主要因?yàn)槠淇讖捷^大，搭載細(xì)胞時(shí)能釋放更多的牙本質(zhì)形成相關(guān)蛋白，誘導(dǎo)過程也可形成如牙本質(zhì)小管、前牙本質(zhì)、膠原纖維等組織[37]。
牙根承載咬合力及維持著牙齒整體功能穩(wěn)定，而牙本質(zhì)作為牙齒的重要支撐結(jié)構(gòu)，再生出牙本質(zhì)組織對(duì)生物牙根再生至關(guān)重要。YANG等[38]將牙囊干細(xì)胞復(fù)合牙本質(zhì)基質(zhì)植入小鼠背部皮下，發(fā)現(xiàn)形成新的牙本質(zhì)牙髓樣組織和牙骨質(zhì)牙周復(fù)合體，且新形成的組織中Ⅰ型膠原、巢蛋白和Ⅷ因子、牙本質(zhì)涎蛋白和牙骨質(zhì)附著蛋白等標(biāo)志物呈陽性表達(dá)，表明成功再生出牙本質(zhì)及牙根樣組織。
此外，GUO等[39]將牙囊細(xì)胞聯(lián)合牙本質(zhì)基質(zhì)植入牙槽窩4周后，發(fā)現(xiàn)有牙髓及牙周組織表面標(biāo)記物染色陽性的根狀組織再生，提示牙囊細(xì)胞與牙本質(zhì)基質(zhì)的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)牙根再生治療的重要意義;此后，將上述二者結(jié)合進(jìn)行異種生物牙根動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，促炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的基因表達(dá)均有不同程度降低(P<0.01)，而且相比對(duì)照組，植入4周后抗酒石酸酸性磷酸酶染色陽性的破骨細(xì)胞明顯減少，說明細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用有利于局部牙本質(zhì)的再生[40]。
為構(gòu)建合適的微環(huán)境，研究者們考慮將多種生物材料制劑、三維細(xì)胞培養(yǎng)等技術(shù)應(yīng)用于牙本質(zhì)再生[41]，但需要更深入的研究以獲得更理想的效果。如何保證牙囊干細(xì)胞介導(dǎo)新形成的牙本質(zhì)擁有充足的血液供應(yīng)和神經(jīng)支配等問題仍需要進(jìn)一步解決，作為種子細(xì)胞之一的牙囊干細(xì)胞值得學(xué)者們深入研究與探討。
2.2.2牙槽骨的再生修復(fù)
多種誘因包括發(fā)育畸形、炎癥、創(chuàng)傷、頜骨及軟組織腫瘤等，可導(dǎo)致牙槽骨缺損，進(jìn)而影響患者咀嚼、吞咽、言語表達(dá)等正常生理功能，影響生活質(zhì)量。目前學(xué)者們利用干細(xì)胞移植的方式無疑為修復(fù)牙槽骨缺損提供了全新的方向。牙囊干細(xì)胞聯(lián)合其他細(xì)胞可充分利用組織工程的優(yōu)勢(shì)，有學(xué)者通過牙髓干細(xì)胞與牙囊干細(xì)胞共培養(yǎng)結(jié)合動(dòng)物模型研究，證明牙髓干細(xì)胞可促進(jìn)牙囊干細(xì)胞的成骨細(xì)胞分化和抑制破骨細(xì)胞的生成，表現(xiàn)為骨形態(tài)發(fā)生蛋白2、骨涎蛋白、骨鈣素等成骨相關(guān)基因的表達(dá)水平明顯升高，而核因子κB受體活化因子配體表達(dá)降低[42];而且在赫特維希上皮根鞘細(xì)胞和牙髓干細(xì)胞同時(shí)存在的情況下，可在動(dòng)物體內(nèi)將牙囊干細(xì)胞定向分化為成骨或成牙骨質(zhì)細(xì)胞[43]，這為再生牙槽骨提供了新思路。
對(duì)于牙源性間充質(zhì)干細(xì)胞而言，通常需要結(jié)合細(xì)胞支架材料才能在組織內(nèi)更好的黏附增殖與高效成骨;研究者們根據(jù)牙囊干細(xì)胞的特性選用了多種類型的支架材料，利用明膠海綿在三維結(jié)構(gòu)下培養(yǎng)牙囊干細(xì)胞[44]，在移植入免疫缺陷大鼠顱頂之后，相比對(duì)照組，未加地塞米松成骨誘導(dǎo)的牙囊干細(xì)胞移植后骨質(zhì)量和骨密度(P=0.039)、骨礦含量(P=0.006)、骨體積(P=0.002)，骨礦含量/總?cè)莘e(P=0.006)，骨體積/總?cè)莘e(P=0.002)均明顯增高。與此同時(shí)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)條件下，與對(duì)照組相比，牙囊細(xì)胞在磷酸三鈣培養(yǎng)基上有較強(qiáng)的細(xì)胞黏附與增殖能力，且磷酸三鈣可刺激成骨分化，成骨細(xì)胞標(biāo)志物骨涎蛋白高度表達(dá)，而標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基中分化的牙囊細(xì)胞則幾乎不表達(dá)[45]。
磷酸三鈣雖然會(huì)誘導(dǎo)牙囊細(xì)胞凋亡，但同時(shí)也刺激了牙囊細(xì)胞抗凋亡基因的表達(dá)和成骨分化標(biāo)志物的表達(dá)[46]，這可能不會(huì)損害細(xì)胞的增殖和成骨分化能力。近年來納米材料在骨再生領(lǐng)域中表現(xiàn)出重要作用，其中納米羥基磷灰石/纖維素支架促進(jìn)人牙囊細(xì)胞的黏附增殖[47]，且無細(xì)胞毒性;氧化石墨烯以及氮摻雜石墨烯納米材料也有良好的效果[48]，具體表現(xiàn)在對(duì)人牙囊干細(xì)胞毒性較低和對(duì)線粒體損傷小，后者在低質(zhì)量濃度(4mg/L)時(shí)表現(xiàn)出良好抗氧化能力以及安全性。牙囊干細(xì)胞結(jié)合聚己內(nèi)酯支架修復(fù)免疫抑制小鼠顱骨缺損，通過斷層掃描和組織學(xué)分析，可觀察到骨再生，而未移植的空白對(duì)照組未觀察到骨再生[49]。
3總結(jié)與展望Summaryandprospects
綜上所述，隨著對(duì)牙囊干細(xì)胞研究的進(jìn)一步深入，其被認(rèn)為是良好的種子細(xì)胞來源。首先，如何再生出牙周“三明治結(jié)構(gòu)”是口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究者們棘手的難題，由于牙周組織結(jié)構(gòu)的特異性、局部炎癥微環(huán)境以及不同患者體內(nèi)免疫特性等因素的影響，牙囊干細(xì)胞介導(dǎo)的牙周重建策略仍面臨著諸多挑戰(zhàn)，例如：如何對(duì)牙囊干細(xì)胞的衰老、增殖和遷移特性進(jìn)行有效調(diào)控;另外，如何控制干細(xì)胞某些基質(zhì)成分的合成分泌，以模擬和維持牙周組織的天然微環(huán)境;而且，在移植后是否促進(jìn)了特定內(nèi)源性牙源性干細(xì)胞的激活還有待驗(yàn)證。
總的來說，牙囊干細(xì)胞修復(fù)牙周組織的復(fù)雜機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。對(duì)于牙囊干細(xì)胞的微創(chuàng)牙髓治療和生物牙根再生，需明確其成牙定向分化的分子機(jī)制，還需重點(diǎn)關(guān)注影響干細(xì)胞生物學(xué)特性及功能發(fā)揮的基質(zhì)微環(huán)境。牙囊干細(xì)胞的組織親和力受哪些分泌因子及信號(hào)通路的影響，以及無論是生物牙根還是牙周復(fù)合體的構(gòu)建，成骨和破骨以及牙囊干細(xì)胞之間平衡的調(diào)節(jié)方法，都需要進(jìn)一步探索，以提高細(xì)胞在生理結(jié)構(gòu)不同愈合階段的修復(fù)效率。
此外，優(yōu)化利用不同細(xì)胞相容性 的生物支架材料顯得十分必要，這不僅有利于為干細(xì)胞提供支持，也有利于臨床個(gè)性化治療，而對(duì)整個(gè)過程的控制和成本效益等問題也都是不容忽視的部分。牙囊干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用有利于減輕干細(xì)胞植入的炎癥或排斥反應(yīng)，且對(duì)某些免疫系統(tǒng)疾病也有重要價(jià)值，因此深入了解牙囊干細(xì)胞與機(jī)體之間的相互關(guān)系顯得至關(guān)重要。最后，基于牙囊干細(xì)胞的臨床應(yīng)用仍在發(fā)展初期，屆時(shí)還需大量細(xì)胞、動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)的推進(jìn)以加快臨床轉(zhuǎn)化，且人體的應(yīng)用效果和安全性等還需大樣本、長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)開展以評(píng)定其可行性。通過完善研究，相信在不遠(yuǎn)的將來牙囊干細(xì)胞會(huì)獲得更好的推廣和應(yīng)用。
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作者：蒙盛子，劉蓉，羅雅馨，畢浩然，陳曉旭，楊琨
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