本文摘要：摘要:股骨頭壞死是以骨小梁斷裂、股骨頭塌陷、骨壞死等為最終結(jié)果的一種臨床常見疾
摘要:股骨頭壞死是以骨小梁斷裂、股骨頭塌陷、骨壞死等為最終結(jié)果的一種臨床常見疾病。酒精導(dǎo)致股骨頭壞死的發(fā)生機(jī)理十分復(fù)雜，主要包括脂質(zhì)代謝紊亂、骨髓干細(xì)胞分化異常、血管凝血障礙、骨質(zhì)疏松等。臨床上西醫(yī)治療以手術(shù)、藥物為主，但不良反應(yīng)、價格高等因素超過患者承受范圍而影響治療效果。中醫(yī)藥治療股骨頭壞死具有價格低廉、副作用少、療效好以及安全性高的特點(diǎn)，并且針對不同類型的股骨頭壞死進(jìn)行辨證論治，并聯(lián)合西醫(yī)療法，具有良好的臨床推廣價值。
關(guān)鍵詞:酒精;股骨頭壞死;中西醫(yī)治療;研究進(jìn)展
股骨頭壞死(osteonecrosisofthefemoralhead，ONFH)是由于各種原因引起股骨頭血液循環(huán)紊亂，繼而骨細(xì)胞死亡，股骨頭塌陷、骨壞死等為最終結(jié)果的髖關(guān)節(jié)功能減退的一種骨科常見疾病。ONFH的病因主要包括創(chuàng)傷、過量飲用含乙醇飲品、大量服用激素等。而過量飲酒早已成為全球共同關(guān)注的健康問題之一，甘龍飛等[1]對2009—2018年間黔南地區(qū)居民的8697例ONFH患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示酒精型占4964例，為57.08%。日本在對全國股骨頭壞死調(diào)查中發(fā)現(xiàn)[2]，經(jīng)常飲酒者約占31%。
周占國等[3]調(diào)查研究中國股骨頭壞死數(shù)據(jù)庫ONFH患者1290例，其中酒精性為692例(53.64%)，多數(shù)飲酒時間>5年，每周飲酒次數(shù)>5次。根據(jù)2014—2017年就診于西安交大附屬醫(yī)院的306例酒精性股骨頭壞死患者，發(fā)現(xiàn)以男性體力勞動患者居多，且每周飲酒量>400mL[4]。唐濤等[5]收集成都地區(qū)544例股骨頭壞死患者，結(jié)果示男性居多，為392例，病因?yàn)榫凭募s占52.39%。因此有長期飲酒史的男性人群應(yīng)高度警惕ONFH的發(fā)生。
同時由于國內(nèi)部分患者依從性較差，而且酒精會使人體對于疼痛的敏感度降低，高飲酒量患者就醫(yī)時間較晚而延誤了疾病最佳治療時間，使該疾病防治形勢變的更加嚴(yán)峻。酒精致股骨頭壞死在臨床上的報道逐年增多，而本病常隱匿發(fā)展且致畸率高，若不及時診斷和治療會給患者及其周圍人帶來物質(zhì)和精神上的雙重負(fù)擔(dān)，因此論述其發(fā)病原理、治療進(jìn)展具有特殊意義。近些年來，中醫(yī)學(xué)、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)分別對該病進(jìn)行理論與臨床研討，本文將從中西醫(yī)兩個角度及未來藥物治療前景進(jìn)行綜述，為引起人們的重視，積極預(yù)防股骨頭壞死的發(fā)生，并且為臨床提供有價值的參考。
1中醫(yī)對病因、病機(jī)、證型的認(rèn)識
1.1病因、病機(jī)的認(rèn)識
股骨頭壞死在中醫(yī)著作中并未有確切名稱，大部分基于其癥狀和特點(diǎn)，可將該病歸類為“骨痹”“骨蝕”等范疇。該病與肝腎不充、勞損、嗜酒、風(fēng)寒兼夾濕邪有關(guān)，正如《醫(yī)宗金鑒》言:“胯骨即髖骨也，若素受風(fēng)寒濕氣……足不能直行”。肝者，主筋而司運(yùn)動，脾為氣血生化之源，腎者，藏精又與骨髓的生成密切相關(guān)，腎虛是根本也是該病終末階段影響的臟腑，而脾虛是疾病發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。酒精會對機(jī)體的氣血產(chǎn)生影響，《景岳全書·腫脹》提及曰:“酒入中焦……故直走血分”。《脾胃論》云:“脾病則下流乘腎……足不能履地。”張曉峰教授認(rèn)為對于股骨頭壞死的病因，無論是“內(nèi)結(jié)之血”形成的瘀滯，還是瘀血之后產(chǎn)生的痰濁，“瘀”都是其發(fā)病的基礎(chǔ)[6]。
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人體內(nèi)在的五臟六腑、外在的形體、和體表的孔竅構(gòu)成一個有機(jī)的整體。脾布運(yùn)水液，水液散則氣行，氣運(yùn)則血液得通，而過量飲酒則脾虛，最后血不得行而致瘀血，最終產(chǎn)生骨痿。本病可因患者先天不足或后天勞其筋骨、損耗陰液而致腎虧，復(fù)由長期飲酒而發(fā)�！端貑�·上古天真論》云:“今時之人不然也，以酒為漿……故半百而衰也”，其中的衰就包括現(xiàn)在的股骨頭疾病，導(dǎo)致不能正常行走，運(yùn)動功能受限。水液在人體內(nèi)需要脾運(yùn)之，肺通調(diào)之，腎主之，過量飲酒易致脾氣虛而失于運(yùn)化之功，繼而導(dǎo)致濕蘊(yùn)痰聚，日久化熱，痰熱相搏，則氣滯而血不得行，筋骨失去營養(yǎng)而致病。
飲酒過度亦可傷及肝臟，肝失疏泄和肝對血液的儲存功能減弱化，胯骨中筋脈的血液不足而失養(yǎng)，導(dǎo)致髖骨痿弱。綜上過量飲酒致病的病機(jī)變化可大致概括為:過量飲酒會使脾氣虛弱、濕熱蘊(yùn)結(jié)、瘀血阻滯、腎虛精虧，最終產(chǎn)生骨壞死。由本病的主要病機(jī)可以推出患者自身體質(zhì)的傾向性，臨床研究發(fā)現(xiàn)酒精致股骨頭壞死的患者以痰濕體質(zhì)為主，柳海平等[7]將50名患者進(jìn)行體質(zhì)學(xué)探究，最后發(fā)現(xiàn)痰濕質(zhì)占48.4%，平和質(zhì)占18.7%，陽虛質(zhì)占10.9%，濕熱質(zhì)占9.4%。
1.2對證型的認(rèn)識張小磊[8]通過對82例酒精致股骨頭壞死患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果將證型歸為痰瘀型、肝腎虛損型、經(jīng)脈阻滯型。王振濤[9]將402名病人進(jìn)行分析，顯示痰瘀型109名，血瘀型219名，肝腎不足型為74名，且以肝腎不足型病程最長。因此以補(bǔ)益肝腎、活血化瘀、補(bǔ)氣導(dǎo)滯、行濕祛痰為治則指導(dǎo)治療是基本法則。
2現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制
2.1脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說
存在于肝臟的脂肪酶(HL)可將脂肪分解，從而確保脂質(zhì)在體內(nèi)代謝正常進(jìn)行。酒精在細(xì)胞內(nèi)代謝的過程中，在乙醇脫氫酶的作用下產(chǎn)生中間產(chǎn)物乙醛，損傷肝細(xì)胞，導(dǎo)致HL合成減少，脂肪分解能力下降，引起血脂升高。血液中脂肪過多，血液流動緩慢，繼而骨髓腔內(nèi)微血管發(fā)生阻塞而血供不足，最后發(fā)生骨壞死。楊健等[10]選取164例酒精性股骨頭壞死患者，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)均高于健康體檢人員，血清高密度脂蛋白(HDL)水平低于對照組。
齊振熙等[11]將實(shí)驗(yàn)組的大鼠給予白酒，而對照組灌胃生理鹽水，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組血清TC、TG、LDL顯著高于對照組。張穎[12]等回顧性篩選2012年3月—2015年10月洛陽正骨醫(yī)院收治的酒精性股骨頭患者140名，與140名健康人作為對照進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，比較總膽固醇、甘油三酯等血液生化指標(biāo)，結(jié)果患者組指標(biāo)均高于健康人。由此對于酗酒的人群，可以對其血生化情況進(jìn)行檢查，作為篩查酒精性股骨頭壞死高風(fēng)險人群的手段。
2.2骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞學(xué)說骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)是存在于骨髓內(nèi)一類干細(xì)胞，具有強(qiáng)大增殖及分化能力，可以轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等[13]。SUH[14]發(fā)現(xiàn)酒精可以將動物和人的干細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞。過氧化物酶增殖物激活受體(PPARs)是一種依靠配體活化的轉(zhuǎn)錄因子，它可以轉(zhuǎn)化成脂肪細(xì)胞，共有三種分型:PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ，其中PPAR-γ存在脂肪細(xì)胞中并且可以進(jìn)行表達(dá)。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，BMSCs經(jīng)酒精處理之后，PPARmRNA基因的數(shù)量顯著增高，從而使干細(xì)胞分化成為脂肪細(xì)胞[15]。
2.3骨內(nèi)壓增高學(xué)說過量飲酒可使存在于股骨頭內(nèi)的脂肪細(xì)胞體積增大，數(shù)量增多而逐漸壓迫周圍骨組織，使腔內(nèi)壓力變大，髓內(nèi)的血竇、動脈血管受壓，導(dǎo)致靜脈回流受阻，代謝產(chǎn)物積累，進(jìn)而骨細(xì)胞缺血、缺氧而凋亡[16]。
2.4局部血管內(nèi)凝血學(xué)說長期飲酒可使血液黏稠度增加、紅細(xì)胞變形能力下降等血液流變學(xué)改變，血液呈現(xiàn)出凝滯狀態(tài)，股骨頭內(nèi)血流緩慢[17]，而中性脂肪又可損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，膠原暴露而激活機(jī)體凝血。
2.5氧自由基代謝學(xué)說研究表明[18]酒精在細(xì)胞內(nèi)存在氧自由基(OFR)代謝異常的狀況。氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)是具有抵御OFR損傷與破壞的一種重要酶，是人體抵御ORF的首要防線。乙醇在代謝過程中產(chǎn)生毒性作用使OFR增多而SOD含量下降，使得過氧脂質(zhì)增多，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞從而激活凝血，發(fā)生酒精性骨壞死[19-21]。
2.6骨質(zhì)疏松學(xué)說
維生素D可以增強(qiáng)機(jī)體對鈣的攝取、礦物質(zhì)沉積的增加、新骨組織的生成、促進(jìn)破骨細(xì)胞分化等[22]。大量飲酒可以導(dǎo)致維生素D代謝失調(diào)[23]，進(jìn)而導(dǎo)致鈣的缺乏，從而骨骼承重能力下降發(fā)生骨折，血管損傷和髓腔壓力升高從而導(dǎo)致骨缺血性壞死。
王亮等[24]將20例患有酒精性骨壞死的患者作為研究組1;將20例存在大量飲酒史但無骨壞死患者作為研究組2;對照組選擇無飲酒史、無股骨頭壞死的患者20例，結(jié)果顯示研究組1的骨密度(BMD)、維生素D均低于研究組2，表明大量飲酒可以引起B(yǎng)MD減低和維生素D缺乏。SAROCKAA等[25]使用乙醇1.7g/(kg·bw)給小鼠灌胃14d，結(jié)果為實(shí)驗(yàn)組骨形成減少，骨體積、BMD均降低。申意偉等[26]通過動物實(shí)驗(yàn)，將乙醇灌胃作為觀察組，生理鹽水灌胃作為對照組，4個月后結(jié) 果顯示，乙醇灌胃的小鼠出現(xiàn)骨小梁數(shù)目、厚度變少，小梁間隔變大，證明酒精可使骨的密度降低。
2.7內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素(EGC)分泌增高酒精可以增加體內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，進(jìn)而產(chǎn)生更多的腎上腺激素，而引起股骨頭壞死。BlaineSK[27]研究發(fā)現(xiàn)酒精中毒和戒斷會使下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPV)活性增加而提高血液中皮質(zhì)醇水平。而激素又可通過其他途徑導(dǎo)致股骨頭壞死，兩者在脂質(zhì)代謝方面是不同的，發(fā)生機(jī)制存在一定關(guān)聯(lián)。
3治療現(xiàn)況
3.1單純中醫(yī)治療
3.1.1中藥內(nèi)服
寧兵等[28]以苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合四妙散為基礎(chǔ)方做治療組，治療早中期痰濕型患者，根據(jù)癥狀表現(xiàn)不同，骨髓水腫甚者加丹參、土鱉蟲，疼痛重者加當(dāng)歸、元胡，氣虛重者加黃芪、淫羊藿，結(jié)果為關(guān)節(jié)疼痛、活動度、步履改善明顯，治療組有效率為93.33%，高于對照組的76.67%，并且有助于減緩壞死的進(jìn)展，這說明健脾祛濕方劑針對脾弱而蘊(yùn)濕生痰的病因病機(jī)可以改善臨床表現(xiàn)。
劉昱等[29]以活骨通絡(luò)湯(仙靈脾、蒼術(shù)、木香、桃仁、木瓜、丹參等)治療早中期酒精性股骨頭壞死，6個月后顯示治療組療效優(yōu)于仙靈骨葆組，并且能夠改善骨密度、促進(jìn)骨小梁生長等。毛碧峰等[30]使用蒼白二陳湯(蒼術(shù)、白芥子、仙靈脾、鹿銜草、肉蓯蓉、露蜂房等)為治療組治療痰濕蘊(yùn)結(jié)型ONFH，3個月后結(jié) 果顯示，與仙靈骨葆膠囊對照組比較，在髖關(guān)節(jié)功能、疼痛程度和生存質(zhì)量方面有顯著優(yōu)勢(P<0.05)。以上方劑都針對該病的主要病因瘀與痰濕。
3.1.2中藥灌注療法
中藥灌注療法指在對股骨頭壞死辨證論治的基礎(chǔ)上，將注射針劑與傳統(tǒng)中藥相結(jié)合進(jìn)行患髖局部經(jīng)皮髖關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療。導(dǎo)師張曉峰教授認(rèn)為[6]，腔內(nèi)灌注有利于藥物直達(dá)病灶直接發(fā)揮作用，既保證了符合髖關(guān)節(jié)生理解剖特點(diǎn)，又能靶向明確，而進(jìn)行定期注射可以使藥物長時間發(fā)揮作用，符合股骨頭壞死的病程特點(diǎn)。該法治療更高效、直接，并且在臨床上取得較好的效果[31-32]。在電鏡觀察下，實(shí)驗(yàn)組(中藥髖關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射活骨注射液)在股骨頭壞死修復(fù)中，較模型組(冠心寧注射液)與對照組(生理鹽水灌胃)明顯快且完整，實(shí)驗(yàn)組顯示股骨頭塌陷程度相對較輕，壞死骨修復(fù)時新生的纖維出現(xiàn)早等[33]。
4中西醫(yī)結(jié)合治療
熊智超等[39]以調(diào)身通痹湯(黨參、黃芪、丹參、全當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)、雞血藤、川牛膝等)聯(lián)合體外沖擊波為實(shí)驗(yàn)組，阿托伐他丁與阿侖膦酸鈉為對照組，治療早中期酒精性股骨頭壞死，24周后發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組能改善髖關(guān)節(jié)功能評分，延緩股骨頭塌陷。魏偉等[40]將腎虛血瘀型患者，以活血益腎湯(川芎、當(dāng)歸、骨碎補(bǔ)、續(xù)斷、獨(dú)活等)為主方聯(lián)合阿侖膦酸鈉進(jìn)行治療，12個月后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療能改善患者血脂和血液流變學(xué)，HDL水平高于單一西藥治療。
孫海忠等[41]將作用于脾腎的內(nèi)服中藥復(fù)方(牛膝、白芍、淫羊藿、女貞子等)，結(jié)合自制藥外敷，并予以沖擊波治療24周后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合療法可有效改善老年患者骨壞死癥狀，骨鈣素明顯高于單一體外沖擊波的物理療法，由此證明中西醫(yī)聯(lián)合用藥能更好改善酒精性股骨頭壞死癥狀。苗林等[42]選取中早期住院患者(120例)，運(yùn)用自擬中藥(黨參、赤芍、生白術(shù)、桂枝、茯苓、姜半夏等)配合髓芯減壓術(shù)、自體骨髓移植術(shù)進(jìn)行聯(lián)合治療，6個月后結(jié)果顯示治療組Harris總分、疼痛程度、關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)活動范圍得分值高于單純西醫(yī)療法組，由此可以證明中西醫(yī)結(jié)合比單純西醫(yī)治療手段更能改善癥狀，提高患者生活質(zhì)量。
5治療ONFH的實(shí)驗(yàn)研究
股骨頭壞死疾病兇險，晚期預(yù)后差，因此尋找新的藥物來治療或改善其癥狀十分必要。麝香酮[43]具有血管擴(kuò)張和血管生成作用，可降低骨內(nèi)壓、減少股骨頭血管的壞死，在該動物研究中，發(fā)現(xiàn)麝香酮能夠在體外促進(jìn)BMSCs成骨分化，并且補(bǔ)充麝香酮可逆轉(zhuǎn)酒精對成骨的抑制作用。在體內(nèi)研究中，通過組織學(xué)、放射學(xué)觀察，麝香酮降低了酒精誘導(dǎo)的大鼠模型中ONFH的發(fā)生率。
蛇床子素[44]可以劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)乙醇對血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的抑制作用，并且對抗乙醇對BMSCs增殖和成骨分化的抑制并且實(shí)現(xiàn)促進(jìn)骨形成、驅(qū)動血管形成和延緩脂肪形成來挽救乙醇誘導(dǎo)的股骨頭壞死，因此蛇床子素可能成為一種潛在的治療股骨頭壞死的藥物治療方法。甜菜堿[45]對乙醇誘導(dǎo)的BMSCs成骨和礦化具有保護(hù)作用，因此是體內(nèi)酒精誘導(dǎo)ONFH的一種潛在藥物治療方法。研究證明[46]新型Akt激活劑SC-79通過挽救Akt活化并且阻斷乙醇對體內(nèi)外成骨的抑制，可以作為預(yù)防酒精誘導(dǎo)的ONFH發(fā)展的潛在治療方法。
王國賓等[47]使用活絡(luò)骨康丸灌胃兔模型為A組(實(shí)驗(yàn)組)，使用酒精處理兔模型后常規(guī)喂養(yǎng)為B組，結(jié)果顯示A組三項指標(biāo)(TC、LDL、TG)均低于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，活絡(luò)骨康丸可促進(jìn)兔股骨頭骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化，抑制其成脂化，防止骨質(zhì)破壞吸收，延緩病程，可用于其治療早期骨壞死。以上動物實(shí)驗(yàn)表明中藥單體及復(fù)方對酒精引起的骨壞死在小鼠模型上均有一定療效，或是具有潛在治療效果，可將其制作成中草藥制劑，并推廣至臨床，提供新的治療方法[48]。
6結(jié)語
酒精可以獨(dú)立或相互影響干細(xì)胞、維生素D、脂肪細(xì)胞等導(dǎo)致骨壞死的發(fā)生，然而其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前研究仍存在不足，如研究樣本少，質(zhì)量參差不齊，缺乏治療股骨頭壞死的標(biāo)準(zhǔn)方案，今后應(yīng)展開大規(guī)模、隨機(jī)對照等臨床研究，并加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)研究，深層次挖掘和探究為本病提供理論基礎(chǔ)與方向。多例臨床觀察顯示中醫(yī)藥治療股骨頭壞死可以改善早中晚期的疼痛和功能，從而減輕患者的身心痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢在于:①全身觀念治療;②亞臨床期與股骨頭塌陷前的個體化治療，療效肯定、價格合適，患者更易接受。多數(shù)中醫(yī)師重視辨證論治，但目前辨證分型尚不統(tǒng)一，治療大多以自擬方、經(jīng)驗(yàn)方為主，，今后應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)本病辨證規(guī)律的研究與探討，以期將證型、機(jī)理、方藥規(guī)范化，為ONFH的防治提供新思路、新方法。
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作者：高宇鶴1，張曉峰1，2*，徐西林3，申意偉3，李志剛3，張騁1
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