中醫(yī)藥劑師醫(yī)學(xué)論文升血小板膠囊聯(lián)合激素治療ITP有效性

　　本中醫(yī)藥劑師醫(yī)學(xué)論文主要通過(guò)改變統(tǒng)計(jì)方法(固定效應(yīng)或隨機(jī)效應(yīng)模型)來(lái)對(duì)研究進(jìn)行敏感性分析，將改變統(tǒng)計(jì)方法后合并的結(jié)果與原結(jié)果相比，以此來(lái)判斷Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性及敏感性。如若結(jié)果沒(méi)有發(fā)生大的變化，顯示敏感性低，結(jié)果比較穩(wěn)定;相反，如若改變統(tǒng)計(jì)方法后得到的結(jié)果差別太大，甚至出現(xiàn)完全不同的結(jié)論，則顯示敏感性較高，得出的結(jié)果穩(wěn)定性差，因此在解釋相應(yīng)的結(jié)果及下結(jié)論的時(shí)候應(yīng)當(dāng)非常小心。原因是，穩(wěn)定性差的研究提示存在潛在的，重要的，與干預(yù)措施相關(guān)的偏倚因素，故需要進(jìn)一步探明爭(zhēng)議的由來(lái)。如果兩組間的異質(zhì)性太大或是無(wú)法找到相應(yīng)數(shù)據(jù)來(lái)源的時(shí)候，應(yīng)采取統(tǒng)計(jì)描述性分析。

　　《環(huán)球中醫(yī)藥》雜志是由中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)主管，中華國(guó)際醫(yī)學(xué)交流基金會(huì) 主辦，國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)行的中醫(yī)藥學(xué)術(shù)期刊。本刊為中國(guó)科技核心期刊(中國(guó)科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊)，美國(guó)《化學(xué)文摘》收錄期刊。本刊以“立足科技前沿，貼近臨 床，服務(wù)讀者”為宗旨，以“打造科學(xué)性、思想性、可讀性俱佳的中醫(yī)學(xué)術(shù)期刊”為編輯方針，以國(guó)內(nèi)外中醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)人員為主要讀者。

　　特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是臨床上最常見(jiàn)的一種血小板減少性疾病，成人發(fā)病率約為25-50/106，因ITP是為免疫介導(dǎo)的疾病，故又被稱(chēng)為免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)。2007年根據(jù)ITP的主要發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)，正式被ITP國(guó)際研究組統(tǒng)一定名為免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia)，英文簡(jiǎn)稱(chēng)仍為ITP[1]。本病是以機(jī)體免疫調(diào)節(jié)加速，自身抗體致敏，血小板被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)過(guò)度破壞，并抑制血小板生成為特征的疾病，臨床癥狀主要為皮膚黏膜出血[2]。成人發(fā)病以慢性為多，目前臨床治療ITP的一線(xiàn)藥物有：腎上腺糖皮質(zhì)激素，抗-D免疫球蛋白，靜脈注射丙種球蛋白(IVIg)。腎上腺糖皮質(zhì)激素有效率70%~80%，但在減量過(guò)程中病人容易復(fù)發(fā)，僅有1/3的病人可獲長(zhǎng)期緩解[3]。且往往會(huì)出現(xiàn)較多不良反應(yīng)，如高血壓，消化道潰瘍，白內(nèi)障，高血糖，骨質(zhì)疏松，股骨頭缺血性壞死，免疫抑制等，更有甚者可出現(xiàn)嚴(yán)重感染，尤其是系統(tǒng)性真菌感染的發(fā)生，可導(dǎo)致致命性危險(xiǎn)。還有一些患者對(duì)激素耐藥，依從性也比較差，所以實(shí)際激素治療的療效并不如人意。近來(lái)在研究IVIg治療ITP的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，具有抗GPIb特異性抗體的ITP患者，對(duì)IVIg的療效較差[4]，抗-D免疫球蛋白能抑制Fc受體介導(dǎo)的免疫破壞作用，保護(hù)抗體包被的血小板免遭破壞，但抗-D免疫球蛋白對(duì)Rh-D 陰性患者無(wú)效[5]。因此，二線(xiàn)治療被納入研究范圍內(nèi)，二線(xiàn)方案研究廣泛的有脾切除，免疫抑制劑，利妥昔單抗，促血小板生成素受體激動(dòng)劑，聯(lián)合化療等，以及國(guó)外最新研究，酪氨酸激酶抑制劑抗-CD40L單抗對(duì)ITP的治療，均提示部分有效，Vesely[6]等系統(tǒng)回顧了ITP的相關(guān)治療方案，但目前仍無(wú)客觀性證據(jù)能夠證明哪種治療方案更為有效。

　　我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)早在古代就有對(duì)ITP病癥的記載，在《外科之宗》此書(shū)中，稱(chēng)ITP為“葡萄疫”，歸屬于“血癥”、“發(fā)斑”的范疇。是血不循經(jīng)，灼傷絡(luò)脈，溢出常道，而發(fā)為皮膚瘀點(diǎn)，瘀斑及多種出血之癥[7]，中醫(yī)治療主要以止血，消瘀，寧血，補(bǔ)虛為治療原則。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中醫(yī)治療的總有效率為80%，但起效較慢，一個(gè)療程需三個(gè)月，一般需要堅(jiān)持1-3個(gè)療程。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展以及西醫(yī)藥的引進(jìn)，結(jié)合辨證論治和辨病論治的方法，對(duì)ITP進(jìn)行中西醫(yī)聯(lián)合治療。通過(guò)近幾年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療在治療ITP方面取得了較大進(jìn)展，不僅能明顯改善患者的出血表現(xiàn)，還能雙方面調(diào)節(jié)免疫功能，減少血小板破壞，增加血小板生成，其治療標(biāo)本兼顧，不良反應(yīng)少[8-9]。

　　在中西醫(yī)結(jié)合治療的研究中，升血小板膠囊聯(lián)合激素治療的研究較為廣泛，通過(guò)中藥提煉而成的升血小板膠囊中成藥，主要成分有連翹、仙鶴草、青黛、牡丹皮和甘草等。按照中藥的理論，青黛可涼血消斑;牡丹皮可活血散瘀;連翹可疏風(fēng)散結(jié);甘草又具有免疫調(diào)節(jié)功能，能使血清中IgM，IgG，IgA降低[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，升血小板膠囊具有抗菌，消炎，抑制毛細(xì)血管滲透，調(diào)節(jié)人體免疫功能，抑制I，II型過(guò)敏性反應(yīng)等作用，同時(shí)該藥治療效果較溫和，副作用小，被認(rèn)為是臨床上較理想的一種治療ITP的中成藥。

　　目前已有不少升血小板膠囊聯(lián)合激素治療ITP的臨床研究，但存在單個(gè)研究，樣本量小，療效無(wú)確切結(jié)論的缺陷。因此，本文通過(guò)采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)已發(fā)表的升血小板膠囊聯(lián)合激素治療ITP的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究，以期為臨床醫(yī)生合理用藥提供依據(jù)。

　　研究?jī)?nèi)容與方法

　　1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

　　1.1.1 研究設(shè)計(jì)

　　隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，不論是否運(yùn)用分配隱藏和盲法。

　　1.1.2 研究對(duì)象

　　ITP的診斷符合1998年張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第2版[11]或2007年主編的第3版[12]診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。同時(shí)為以升血小板膠囊聯(lián)合激素治療為治療組，以單純使用激素為對(duì)照組的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究文獻(xiàn)。

　　1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

　　1.試驗(yàn)未明確分組方法，試驗(yàn)采用非隨機(jī)分組;2.試驗(yàn)措施受其他藥物的干擾;3.對(duì)照方法為相互對(duì)照、無(wú)對(duì)照組、歷史對(duì)照等;4.病例資料不完整，5.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，治療小兒ITP的文獻(xiàn)等。

　　1.1.4 干預(yù)措施

　　試驗(yàn)組采用升血小板膠囊聯(lián)合激素治療，對(duì)照組采用單純口服激素藥物治療。治療過(guò)程中兩組病人均不加服其它ITP的治療藥物。

　　1.1.5 結(jié)局指標(biāo)

　　主要指標(biāo)包括總有效率、顯效率和復(fù)發(fā)率;次要指標(biāo)包括血小板計(jì)數(shù)、血小板相關(guān)抗體、相關(guān)補(bǔ)體指標(biāo)和不良反應(yīng)等。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[11-12] 。

　　1.2 檢索策略

　　1.2.1 計(jì)算機(jī)檢索

　　PubMed(1966年～2012年)、CBM(1978年～2012年)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI 1979年～2012年)數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane圖書(shū)館臨床對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)資料庫(kù)(CENTRAL 2012年第3期)、Wanfang Data(1998年～2012年)、維普(VIP 1991年～2012年)數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)庫(kù)截止日期為2012年12月。

　　1.2.2 手工檢索

　　手工檢索2000年到2012年的《中華血液學(xué)雜志》，《中華中西醫(yī)學(xué)雜志》，《中華中醫(yī)藥雜志》

　　1.2.3 其他檢索

　　通過(guò)google搜索，免費(fèi)期刊網(wǎng)站搜索，雜志社網(wǎng)站等方式。

　　搜集升血小板膠囊聯(lián)合激素治療ITP隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的所有文獻(xiàn)，同時(shí)追究納入研究的相關(guān)參考文獻(xiàn)。英語(yǔ)檢索詞包括Randomized controlled trials、ITP、Prednisone、Systematic review;中文檢索詞包括升血小板膠囊、激素、特發(fā)性、血小板減少性紫癜。

　　CNKI;萬(wàn)方;維普;CBM數(shù)據(jù)庫(kù)采用以下檢索式：

　　#1特發(fā)性血小板減少性紫癜

　　#2升血小板膠囊

　　#3 激素

　　#4 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

　　#5 #2 OR #3

　　#6 #1 AND #4 AND #5

　　PubMed采用以下檢索式：

　　#1 Randomized controlled trials

　　#2 ITP

　　#3 Prednisone

　　#4 drug therapy

　　#5 Controlled clinical trial

　　#6 tradition Chinese medicine

　　#7 western medicine

　　#8 #2 OR #4 OR #6 OR #7

　　#9 #1 AND #5 AND #1 AND #8

　　CENTRAL采用以下檢索式：

　　#1 ITP

　　#2 tradition Chinese medicine

　　#3 Prednisone

　　#4 #2 OR #3

　　#5 #1 AND #4

　　1.3 資料提取

　　仔細(xì)閱讀檢索的文獻(xiàn)文題和摘要進(jìn)行初步篩選，排除小兒ITP，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，原始數(shù)據(jù)有誤，綜述及病例個(gè)案分析等文獻(xiàn)，然后再詳細(xì)閱讀納入文獻(xiàn)的全文，具體包括：1.基本情況：第一作者、發(fā)表時(shí)間等;2.研究設(shè)計(jì)類(lèi)型，隨機(jī)化分組隱藏情況，盲法運(yùn)用情況;3.患者的基本情況：年齡、性別、各組人數(shù)及其他基線(xiàn)情況;4.干預(yù)措施基本情況;5.隨訪(fǎng)情況：隨訪(fǎng)時(shí)間，失訪(fǎng)報(bào)道等;6.結(jié)果測(cè)量：各測(cè)量指標(biāo)的描述以及可提取的具體數(shù)值等。由兩位評(píng)價(jià)者(葉華覓，王歡)根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇文獻(xiàn)，按照設(shè)定的資料進(jìn)行表格提取及信息提取。如果遇到分歧，兩位評(píng)價(jià)者討論后再行解決，如仍不能很好解決，由第三位評(píng)價(jià)者(郭新紅)共同討論決定。如果納入研究文獻(xiàn)的資料不完善，則需要同研究作者進(jìn)行聯(lián)系，以此獲取資料，如若最后沒(méi)有獲得相應(yīng)的數(shù)據(jù)，則應(yīng)該去除該項(xiàng)研究。

　　1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

　　通過(guò)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0推薦的RCT標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)的偏倚[13]進(jìn)行評(píng)價(jià)。具體包括：①隨機(jī)分配方法;②對(duì)研究人員、相關(guān)實(shí)施者及最終測(cè)量者使用盲法;③隱蔽分組;④選擇性報(bào)告研究結(jié)果：如陰性結(jié)果，安全性問(wèn)題(如死亡等不良事件)是否進(jìn)行報(bào)道;⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：其中包括失訪(fǎng)/退出情況，對(duì)于失訪(fǎng)及退出的數(shù)據(jù)有無(wú)進(jìn)一步研究，對(duì)失訪(fǎng)原因有無(wú)進(jìn)一步解釋;是否設(shè)定了干預(yù)前基線(xiàn)水平測(cè)量值和干預(yù)后效應(yīng)參數(shù)值，是否對(duì)失訪(fǎng)進(jìn)行了意向性分析(Intention-to-Treat ITT);⑥其他偏倚來(lái)源：如基線(xiàn)不平衡，試驗(yàn)較預(yù)期早停止等。對(duì)納入的每一篇文獻(xiàn)，進(jìn)行上述6項(xiàng)指標(biāo)的判定，并作出：“是”、“否”和“不清楚”的判斷。由兩位研究員者(趙芳，郝建萍)獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如果遇到分歧，進(jìn)行討論后再行決定。

　　1.5 統(tǒng)計(jì)分析

　　1.5.1 效應(yīng)量選擇

　　正態(tài)分布的計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其 95%的可信區(qū)間(CI)進(jìn)行療效分析統(tǒng)計(jì)量，當(dāng)各試驗(yàn)采用不同的測(cè)量工具和(或)用不同的測(cè)量單位時(shí)使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及其95%的可信區(qū)間(CI)對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行療效分析統(tǒng)計(jì)量。采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)或是比值比(OR)和95%的CI對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行療效分析統(tǒng)計(jì)

　　1.5.2 異質(zhì)性檢驗(yàn)

　　Meta 分析是將多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行合并效應(yīng)量后綜合分析其意義的方法，不同研究間往往不可避免存在差異，稱(chēng)其為異質(zhì)性。異質(zhì)性的來(lái)源可分為：研究?jī)?nèi)變異和研究間變異，由于這些變異，因此在各研究合并效應(yīng)量前，首先需分析各文獻(xiàn)間有無(wú)臨床異質(zhì)性。若存在臨床異質(zhì)性則需要考慮行亞組分析后，再行合并效應(yīng)量;若無(wú)臨床異質(zhì)性，則采用χ2檢驗(yàn) (Chi-square test)來(lái)檢驗(yàn)研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性�？ǚ綑z驗(yàn)前提是假定不同的研究間是由于機(jī)遇造成了結(jié)果的差異，當(dāng)結(jié)果中P值較小或者Q統(tǒng)計(jì)量的相對(duì)自由度較大時(shí)，由此可知，不同的研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。但是，當(dāng)納入的研究樣本量較小或者數(shù)量較少的時(shí)候，卡方檢驗(yàn)的效率相對(duì)較低，因此常以a=0.1為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)P<0.1時(shí)，說(shuō)明研究間存在異質(zhì)性。由于不同研究總是存在一定的異質(zhì)性，為了對(duì)異質(zhì)性在Meta分析中的影響進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)使用I2 (異質(zhì)性的定量分析)進(jìn)行分析，I2指的是排除抽樣誤差(機(jī)遇)后的異質(zhì)性。I2值從0%到100%，I2值越增大，異質(zhì)性也越大，I2>50%可認(rèn)為實(shí)質(zhì)性的異質(zhì)性。 1.5.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 Meta分析采用Revman 5.1軟件進(jìn)行分析，當(dāng)各研究間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)(P>0.1，I2<50%)，Meta分析采用固定效應(yīng)模型。如果各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，應(yīng)著手分析引起異質(zhì)性的原因，對(duì)于可能造成異質(zhì)性的相關(guān)因素行亞組分析，若研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，謹(jǐn)慎解釋結(jié)果，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型(DerSimonian-Laird法)進(jìn)行分析。采用Stata12.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

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