注：本文摘自《風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎》2013年第12期，作者：唐希文；楊莉；成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

　　【摘要】：對系統(tǒng)性硬化肺損害相關(guān)的中西醫(yī)研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。主要從中醫(yī)病因病機(jī)，中醫(yī)藥治療，西醫(yī)發(fā)病情況、發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)標(biāo)記物及治療幾個(gè)方面分析和總結(jié)近些年的研究進(jìn)展。

　　【關(guān)鍵詞】：系統(tǒng)性硬化肺損害；中西醫(yī)研究進(jìn)展；綜述
 

　　系統(tǒng)性硬化（ystemic sclerosis，SSc）是一種以疾病特異性抗體產(chǎn)生、微血管損傷，以及皮膚和/或內(nèi)臟進(jìn)行性纖維化為特征的自身免疫性疾病。肺部受累是目前SSc最主要的致死和致殘?jiān)�因。其累及肺的表現(xiàn)形式包括：間質(zhì)性肺疾�。╥nterstitial lung disease，ILD）、肺血管疾病、慢性呼吸道疾病等。60%的SSc患者有ILD的臨床表現(xiàn)，80%SSc患者肺活檢有ILD病理表現(xiàn)；盡管只有15%的SSc相關(guān)間質(zhì)性肺疾病（SSc-ILD）患者發(fā)展為嚴(yán)重的肺功能限制性肺疾病，但其高病死率仍然嚴(yán)重威脅硬皮病患者的生命。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2/3以上的SSc患者有肺部受累，SSc患者死亡原因中肺受累占23%。SSc肺損害治療困難，尤其是晚期患者，為提高對該病的認(rèn)識，現(xiàn)將SSc肺損害的中西醫(yī)研究進(jìn)展綜述如下。

　　1中醫(yī)研究現(xiàn)狀

　　SSc肺損害主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化（pulmonary fibrosis，PF）和肺動脈高壓（pulmonary arterial hyper-tension，PAH）。中醫(yī)學(xué)無SSc肺損害病名�！端貑�·痹論》：“凡痹之客五臟者，肺痹者，煩滿，喘而嘔。”《癥因脈治·肺痹》闡述更詳細(xì)：“肺痹之癥，即皮痹也，煩滿喘嘔，逆氣上沖，右脅刺痛，牽引缺盆，右臂不舉，痛引腋下。”這些描述均類似SSc肺損害的表現(xiàn)，故本病當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)“肺痹”范疇。

　　1.1病因病機(jī)

　　1.1.1外邪侵襲

　　外邪侵襲為肺痹最主要的病因，早在《內(nèi)經(jīng)》中就提出：“皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺。所謂痹者，各以其時(shí)重感于風(fēng)寒濕之氣也。”清代陳士鋒也有相同的看法，曰：“肺痹之成于氣虛，盡人而不知也……肺氣受傷，而風(fēng)寒濕邪遂填塞肺竅而成痹已。”現(xiàn)代醫(yī)家也認(rèn)為，肺痹多以肺氣虛損為本，外邪入侵為標(biāo)。姚楚芳等[2]推崇《雜病源流犀濁》所云“痹既入肺，則臟器痹而不通”，肺虛為本，外邪乘虛而入，肺失宣降，致喘促氣急，甚至臥則氣喘，從而發(fā)生肺痹。

　　1.1.2肺脾腎虛損

　　郭剛認(rèn)為，肺痹之本在于肺脾腎三臟虛損，肺虛則外邪入侵，久之肺絡(luò)瘀滯；或平素飲食不節(jié)，漸致脾虛，“土不生金”，則致肺臟更加虛損；或年老腎虧，腎火不足而水泛為痰，腎不納氣，金水失調(diào)，均可致肺失宣發(fā)，出現(xiàn)氣短喘嗽，動則尤甚等癥狀。許宗偉[6]總結(jié)許建中教授的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，肺虛為先導(dǎo)，氣機(jī)宣降失常，表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難等；久病及脾腎，脾虛則運(yùn)化失常，表現(xiàn)為氣短乏力、納差；腎虛則納氣功能下降，表現(xiàn)為呼多吸少，動則氣喘；晚期則發(fā)展為陰陽兩虛，表現(xiàn)為唇舌晦暗、胸中憋悶。

　　1.1.3痰瘀壅阻

　　周平安沿用朱丹溪“肺脹而咳，或左或右，不得眠，此痰夾瘀血，礙氣而病，痰夾瘀血，遂成窠囊”的說法，將痰瘀壅阻作為肺痹的主要病機(jī)，認(rèn)為痰瘀同源是津血同源在病理上的表現(xiàn)。邪氣入侵或七情內(nèi)傷，氣機(jī)升降失常則成氣滯，氣滯則津血不行，津液停聚則痰飲生，血不行則瘀血生。久病心氣漸虛無力推動氣血，加重氣滯血瘀。田正鑒[4]將痰瘀互結(jié)作為肺痹的基本病機(jī)，“內(nèi)有瘀血，則阻礙氣道，不得升降，氣壅則水壅，水壅則為痰飲”。此外，瘀血進(jìn)一步阻滯氣機(jī)，致痰飲生，痰飲反過來加重氣滯血瘀，痰瘀互結(jié)，纏綿日久，正氣漸虛，終致病情纏綿難愈。

　　1.2中醫(yī)藥治療

　　1.2.1分期治療

　　田正鑒將痰瘀互結(jié)作為PF的基本病機(jī)，認(rèn)為痰濁、瘀血不僅是病理產(chǎn)物，還是致病因素，痰瘀互結(jié)日久耗氣傷陰，病情纏綿難愈，并主張分期治療，急性期以祛痰化瘀為主，輔以健脾益肺，常用款冬花、法半夏、三七、丹參、當(dāng)歸、枳殼、陳皮等。緩解期多以健脾益肺為主，輔以活血化痰，常用四君子湯補(bǔ)益肺氣，配沙參、麥冬等以滋養(yǎng)胃陰，共奏培土生金之效。崔紅生等提出毒損肺絡(luò)理論，治療上重視通補(bǔ)肺絡(luò)，將肺痹分為早期和晚期。早期多有六淫襲肺，損傷絡(luò)脈，血瘀阻絡(luò)，氣機(jī)升降失常，而發(fā)生咳喘，治療上以辛以通之為基礎(chǔ)，根據(jù)外邪不同，分為辛溫散寒通絡(luò)、辛涼化痰通絡(luò)、清熱潤燥通絡(luò)；晚期邪氣郁久成毒阻絡(luò)，正氣耗傷，故在通的基礎(chǔ)上，注重補(bǔ)虛，如用益氣活血通絡(luò)之黃芪、川芎、地龍、桂枝等，或補(bǔ)肺腎之熟地黃、山茱萸、冬蟲夏草、當(dāng)歸等，益氣養(yǎng)陰之沙參、太子參、牡丹皮等。張鳳山認(rèn)為，邪氣在表不解，內(nèi)入于肺，氣血不行，肺絡(luò)不通，而發(fā)為本病。治療上通補(bǔ)并用，提倡補(bǔ)氣活血通絡(luò)，臨床上分為兩期，急性加重期加魚腥草、桔梗、法半夏，清熱化痰，開宣肺氣；慢性遷延期加桑白皮、沙參、麥冬，益氣養(yǎng)陰。

　　1.2.2辨證分型治療

　　目前，較少醫(yī)家對該病進(jìn)行辨證分型治療。姚景春等認(rèn)為，該病肺腎虛損為本，瘀血痰熱為標(biāo)，治療上采用解毒活血、祛瘀化痰以祛邪實(shí)，溫補(bǔ)脾腎、益氣養(yǎng)陰以補(bǔ)虛。并將本病分為5個(gè)證型：①外邪襲肺證，治宜宣肺解表通絡(luò)，風(fēng)寒者可加入麻黃、杏仁等，風(fēng)溫者可入薄荷、牛蒡子等，暑濕者可加入薏苡仁、西瓜翠衣等②肺氣虛耗證，治宜益氣養(yǎng)陰補(bǔ)肺，方用生脈散合補(bǔ)肺湯加減；③肺腎兩虛證，治宜陰陽雙補(bǔ)，補(bǔ)腎納氣平喘，方用七味都?xì)馔韬仙�脈散加減；④痰熱郁肺證，方用桑白皮湯加減，以清熱化痰，宣肺通絡(luò)；⑤痰濁郁肺證，方用二陳平胃散合三子養(yǎng)親湯加減，以燥濕化痰，降氣平喘。

　　朱玉龍等認(rèn)為，該病痰熱壅肺在上，腎氣虛損在下，將該病分為6個(gè)證型：①風(fēng)熱犯肺證，方用桑菊飲合竹葉石膏湯加減，以宣肺止咳；②心肺氣虛血瘀證，方用八珍湯加減，以心肺雙補(bǔ)，益氣活血；③痰熱郁肺證，方用麻杏石甘湯合五味消毒飲加減，以清熱化痰平喘；④心脾腎陽虛、水泛血瘀證，方用真武湯合苓桂術(shù)甘湯加減，以溫陽活血利水；⑤陰陽俱虛證，方用參附湯合生脈散加減，以大補(bǔ)陰陽，回陽救逆。⑥氣陰兩虛、血脈瘀阻證，方用生脈散合天王補(bǔ)心丹加減，以益氣養(yǎng)陰，活血祛瘀通絡(luò)；

　　2西醫(yī)研究現(xiàn)狀

　　2.1發(fā)病情況

　　SSc為死亡率較高的結(jié)締組織疾病之一，肺損害為最主要的死因。Tyndall AJ等分析了歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟硬皮病實(shí)驗(yàn)研究組中心234例SSc死亡患者發(fā)現(xiàn)，PF占35%，PAH占26%。SSc肺損害主要表現(xiàn)占肺間質(zhì)性病變ILD，其次為PAH，而PF在SSc-ILD中最常見。美國和歐洲的資料顯示，SSc-ILD的發(fā)生率約占30%～37%，而PAH僅次于ILD，約占15%～35%。PAH既可以由長期的PF引起，即繼發(fā)性PAH，也可獨(dú)立于SSc-ILD，即孤立性PAH。

　　2.2發(fā)病機(jī)制

　　2.2.1免疫異常

　　SSc患者肺血管壁上有大量免疫復(fù)合物沉積，表明免疫異常也參與了SSc肺部損害。各種因素導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化后進(jìn)一步引起免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致肺血管炎。Th1/Th2失衡假說為目前公認(rèn)的SSc纖維化的理論。MeloniF等研究發(fā)現(xiàn)，SSc-ILD患者Th2型細(xì)胞因子的水平明顯高于SSc不伴肺間質(zhì)纖維化的患者。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Th2細(xì)胞培養(yǎng)后可誘導(dǎo)纖維化。

　　此外，長期PF導(dǎo)致肺血管床明顯減少，嚴(yán)重影響氣體交換過程，導(dǎo)致低氧血癥的發(fā)生，肺間質(zhì)和支氣管周圍纖維化或肺間小動脈內(nèi)膜增生均可造成管腔的狹窄，繼而血流變慢，阻力增加，各種因素共同導(dǎo)致肺動脈壓增高，發(fā)展為繼發(fā)性PAH。

　　2.2.2膠原異常

　　纖維化為SSc最大的特點(diǎn)，目前認(rèn)為，主要原因?yàn)榧?xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的沉積物堆積在肺臟并代替正常組織。而成纖維細(xì)胞（FB）是合成膠原最主要的場所，SSc患者存在血管功能紊亂，長期缺氧導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，產(chǎn)生包括轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）在內(nèi)的致纖維化因子，激活并促進(jìn)FB的增殖，還能介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞由收縮型向分泌型轉(zhuǎn)變。此外，活化的FB還可轉(zhuǎn)化成成肌纖維細(xì)胞（MF），此細(xì)胞能合成更多的膠原，分泌致纖維化的細(xì)胞因子，增殖的FB、分泌型的平滑肌細(xì)胞及MF均可產(chǎn)生大量膠原，沉積于肺臟，形成SSc-ILD。膠原沉積在肺血管，引起內(nèi)膜增厚，管腔狹窄，導(dǎo)致肺血管重塑，形成SSc-PAH�；�質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是降解膠原的蛋白成分，是重要的金屬蛋白酶。而金屬蛋白酶抑制劑

　�。═IMPs）除抑制MMPs的活性外，還能刺激FB增生。SSc患者TIMPs表達(dá)上調(diào)及MMPs表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致ECM不能正常降解，過量ECM沉積于肺組織。TGF-β是組織纖維化的始動因子，可促進(jìn)FB增殖并分化為MF，MF反過來又促進(jìn)TGF-β的分泌。其中TGF-β1與PF關(guān)系最為密切，通過抑制MMPs的活性，促進(jìn)TIMPs發(fā)揮作用，從而引起膠原的沉積而導(dǎo)致纖維化。

　　2.2.3血管異常

　　微血管異常為SSc的始動因素，主要機(jī)制為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。內(nèi)皮功能長期紊亂導(dǎo)致血管活性物質(zhì)失衡，縮血管物質(zhì)增多，包括一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI2）在內(nèi)的擴(kuò)血管物質(zhì)減少，致肺血管阻力增加，形成PAH。內(nèi)皮素（ET）是一種較強(qiáng)的血管收縮因子，存在于血管內(nèi)皮及各種組織中，有ET-1、ET-2、ET-3三個(gè)亞型。SSc-PAH患者循環(huán)中ET-1增多，高水平的ET-1主要與存在于內(nèi)皮細(xì)胞中ETA受體結(jié)合后，激活蛋白激酶C，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，導(dǎo)致血管收縮。正常血管內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生抑制血小板聚集的細(xì)胞因子，內(nèi)皮受損導(dǎo)致血小板激活、聚集。血小板激活后促進(jìn)FB釋放促纖維化因子，并產(chǎn)生為ECM合成原料的氨基聚糖，參與肺血管重塑。另一方面，血小板的聚集參與血栓形成，多種因素共致血管阻力增加，加重SSc-PAH。

　　2.3自身抗體與SSc肺損害

　　SSc患者體內(nèi)可以檢測到一些特異性的自身抗體，不僅有助于早期診斷，還可預(yù)測疾病預(yù)后。如抗拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抗體（抗Scl-70抗體）陽性的患者多發(fā)展為dcSSc，更易發(fā)生孤立性PAH和PF，其滴度與PF的程度有關(guān)。抗RNA

　　聚合酶Ⅲ抗體陽性的患者容易發(fā)生腎危象，但不易發(fā)生PF。由于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑能有效預(yù)防腎危象，故此抗體陽性提示預(yù)后良好。此外，抗組蛋白抗體（AHA）、抗心磷脂抗體（ACL）、抗U1核糖核蛋白抗體（抗U1RNP抗體）、抗U3核糖核蛋白抗體（抗U3RNP抗體）、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECA）陽性的患者更容易發(fā)生孤立性PAH。抗U1RNP抗體可通過尚未闡明的分子免疫途徑引起肺動脈血管壁的增殖，從而參與PAH的形成。血清ACL水平與肺動脈壓水平成正比，可作為評估PAH嚴(yán)重性的血清學(xué)標(biāo)志。AECA與PAH、PF相關(guān)，其機(jī)制主要是通過活化caspase3通路和增加原纖維蛋白-1的表達(dá)，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致血管受損。目前，這些抗體仍在研究階段，具體發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

　　2.4生物學(xué)標(biāo)記物與SSc肺損害

　　B型腦利鈉肽（BNP）主要由心室肌細(xì)胞合成和分泌，當(dāng)心肌細(xì)胞受到刺激如牽拉時(shí)，在酶的作用下分解成無活性的N-末端B型腦鈉肽前體（NT-pro-BNP）和有活性的BNP，兩者均可評價(jià)SSc-PAH的嚴(yán)重程度，血清BNP≥20pmol·L-1的患者的死亡率為BNP<4pmol·L-1的患者的14倍，NT-pro-BNP與皮膚硬化及限制性通氣障礙程度成正比，更常用于評估SSc-PAH嚴(yán)重程度。血清肺泡表面活性蛋白A（SP-A）、肺泡表面活性蛋白D（SP-D）是另一系列有價(jià)值的SSc-ILD血清生物學(xué)標(biāo)記。兩者均由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和氣道Clara細(xì)胞分泌，SP-A與肺活量、一氧化碳彌散率呈負(fù)相關(guān)，較SP-A更敏感，SP-D聯(lián)合胸部X線片診斷SSc-ILD，敏感性增加至97%。血清SP-D水平>90ng·mL-1的患者更容易發(fā)生肺泡炎和肺部磨玻璃樣變。肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞表面抗原（KL-6）是一種大分子量糖蛋白，由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞和支氣管細(xì)胞表達(dá)，可反映肺泡損傷程度。BonellaF等認(rèn)為，血清KL-6與HRCT肺纖維化評分、皮膚受累程度和SSc疾病活動指數(shù)成正相關(guān)，比SP-D更敏感。

　　2.5治療

　　2.5.1降低肺動脈壓

　　2.5.1.1PGI2 

PGI2由肺臟內(nèi)皮細(xì)胞合成，可通過降低血黏度而降低毛細(xì)血管前阻力，還可與腺苷受體結(jié)合，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度，松弛血管平滑肌。依前列醇（epoprostenol）為人工合成的PGI2類藥物，可明顯改善6min步行距離（6 MWT）、心功能分級及血流動力學(xué)指標(biāo)。由于該藥需中心靜脈導(dǎo)管持續(xù)給藥，更易發(fā)生感染、出血等不良反應(yīng)發(fā)生率，故使用需慎重。吸入性伊洛前列素（iloprost）為依前列醇同類物，Olschewski H等用伊洛前列素治療19例伴右心衰的SSc-PAH患者，3個(gè)月后患者心功能分級、6MWT明顯改善。伊洛前列素可明顯改善血流動力學(xué)指標(biāo)和運(yùn)動耐受量，為重癥SSc-PAH患者提供了新的治療手段。

　　2.5.1.2磷酸二酯酶抑制劑

　　磷酸二酯酶抑制劑可通過環(huán)磷酸鳥苷途徑，增加NO、PGI2的產(chǎn)生，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，松弛肺血管平滑肌，從而擴(kuò)張肺血管。西地那非（Sildenafil）為磷酸二酯酶5抑制劑，通過降低肺血管阻力，增加心輸出量，改善心功能，從而改善患者病情。王四海用西地那非治療56例PAH患者，12周后患者M(jìn)WT增加44 m，mPAP下降6 mm Hg（1mm Hg = 0.133 kPa）。

　　2.5.1.3內(nèi)皮素受體拮抗劑

　　SSc患者循環(huán)中ET較高，通過與ETA受體結(jié)合增加肺血管阻力。ET受體拮抗劑可阻斷這一過程。非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦（bosentan）對ETA和ETB受體均有阻斷作用，可通過延緩?fù)庵苎�管和肺動脈血管的重塑過程，從而改善運(yùn)動誘發(fā)的PAH，可作為中重度SSc-PAH患者的首選治療藥物。Williams MH等進(jìn)行了一項(xiàng)長達(dá)6年涉及92例SSc-PAH患者的研究，結(jié)果表明，波生坦對血流動力學(xué)指標(biāo)、心功能分級及生存率明顯改善。

　　2.5.2抗纖維化

　　甲磺酸伊馬替尼（IM）為酪氨酸蛋白激酶抑制劑，最早用于治療腫瘤，近年來研究認(rèn)為，IM可通過抑制TGF-β誘導(dǎo)的膠原合成和血小板源性生長因子誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞增殖，從而減少膠原沉積，延緩PF的發(fā)展。Chung L等報(bào)道了1例24歲女性dcSSc患者，予IM100mg，3個(gè)月后患者皮膚變軟，呼吸困難明顯改善，F(xiàn)VC占預(yù)計(jì)值由48%提高到52%。但目前IM缺乏RCT研究，所以其療效、安全性等有待進(jìn)一步評價(jià)。

　　3小結(jié)

　　肺損害為SSc最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)之一，也是引起SSc患者死亡的主要原因。目前，中西醫(yī)在診治方面均有一些進(jìn)展，在一定程度上能改善患者的臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量。隨著中西結(jié)合的深入研究，相信會給SSc肺損害的患者帶來更多的福音。