本文摘要：本篇 醫(yī)學(xué)職稱論文 分析抗菌藥物的心臟毒性，在應(yīng)用抗菌藥時，應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是心臟毒性。根據(jù)其藥物半衰期和生物利用度記憶較長的抗生素后效應(yīng)等藥代動力學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)，將其不良反應(yīng)特別是光心臟毒性降至最低，使其更好地為臨床治療服務(wù)
本篇醫(yī)學(xué)職稱論文分析抗菌藥物的心臟毒性，在應(yīng)用抗菌藥時，應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是心臟毒性。根據(jù)其藥物半衰期和生物利用度記憶較長的抗生素后效應(yīng)等藥代動力學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)，將其不良反應(yīng)特別是光心臟毒性降至最低，使其更好地為臨床治療服務(wù)。
《肝膽外科雜志》(雙月刊)創(chuàng)刊于1993年，由安徽醫(yī)科大學(xué)主辦。該刊一貫本著高質(zhì)量、高標(biāo)準(zhǔn)的辦刊方針，旨在交流國內(nèi)外有關(guān)肝膽外科疾病防治的臨床、基礎(chǔ)以及相關(guān)邊緣學(xué)科研究的成果與經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn);提高對肝膽疾病的診療和研究水平，深受廣大外科學(xué)醫(yī)務(wù)、教研人員的喜愛，并得到海內(nèi)外醫(yī)學(xué)專家的一致好評。該刊編者隊(duì)伍專業(yè)力量雄厚，共有榮譽(yù)編委及編委109名，均為全國各地肝膽外科領(lǐng)域的專家，其中院士3名，海外編委3名。該刊內(nèi)容新穎、科學(xué)、先進(jìn)、實(shí)用，刊載文章既注重理論深度，又有實(shí)踐廣度。
隨著抗菌藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，許多感染性疾病的死亡率大幅度下降。但抗菌藥物應(yīng)用的同時，也引起很多不良反應(yīng)，其中心臟毒性倍受關(guān)注，雖然其發(fā)生率不高，但一旦發(fā)生可危及生命�？咕幬锏男呐K毒性包括室性心律失常、心肌炎、心包炎、心肌病、心臟傳導(dǎo)阻滯等。包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsaDes De pointes，TdP)在內(nèi)的室性心律失常在心臟毒性中亦比較多見。
1 可引起心臟毒性的抗菌藥物種類
1.1 大環(huán)內(nèi)酯類 1984年，McComb等首次報道1例二尖瓣置換術(shù)后患者靜脈滴注紅霉素引起心電圖QT間期延長，繼之發(fā)生TdP。此后，國外文獻(xiàn)已連續(xù)報道類似 ADR。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素導(dǎo)致QT間期延長及TdP的能力最大。有報道的藥物包括紅霉素(靜脈滴注或口服)、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、螺旋霉素、特立霉素等。Milberg等在動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，致心律失常能力依次為：紅霉素>克拉霉素>阿奇霉素。
1.2 氟喹諾酮類 引起室性心律失常的喹諾酮類藥物包括司帕沙星、格帕沙星、諾氟沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、加替沙星。其中格帕沙星因投放市場后不久即引致7例心臟相關(guān)性死亡，因而從市場中撤回。據(jù)美國FDA收到的個案報道，誘發(fā)TdP的氟喹諾酮類按發(fā)生率依次為司帕沙星、格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等。相對而言，環(huán)丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星的TdP發(fā)生率低，是心臟毒性較小的氟喹諾酮類抗菌藥物。
1.3 抗真菌類藥物 唑類抗真菌藥酮康唑、氟康唑、伊曲康唑均可誘發(fā)QT間期延長及TdP。亦有報道烯丙胺類抗真菌藥特比奈芬(terbinafine)引致QT間期延長及TdP。
1.4 克林霉素 Gabel報道1例女性患者口服克林霉素后QT間期延長，反復(fù)出現(xiàn)TdP及心室顫動。
1.5 其他抗菌藥物 有報道1例高齡女性患者口服SMZ-TMP引起QT間期延長及TdP;甲硝唑誘發(fā)室性、室上性心動過速者也有報道。林可霉素快速靜滴可引起惡性心律失常甚至心臟停搏。頭孢呋辛酯可致QT間期延長，但發(fā)生率極低(3例/千萬張?zhí)幏?。
2 抗菌藥物誘發(fā)QT間期延長及TdP的機(jī)制
2.1 電生理機(jī)制
心肌細(xì)胞膜上存在多種離子通道，分別調(diào)控內(nèi)向及外向離子流，在心肌電活動及機(jī)械收縮中發(fā)揮重要作用。
快速激活的延遲整流鉀電流(Ikr)是心室肌動作電位3相中的重要外向電流，它的存在促使動作電位2相(平臺相)結(jié)束，其通道蛋白質(zhì)由人類第7對染色體 7q35-36位點(diǎn)上的基因HERG表達(dá)及調(diào)控。某些抗菌藥物具有阻滯心肌細(xì)胞膜上Ikr的電生理特性，使心肌復(fù)極明顯延緩，動作電位時間延長，在此基礎(chǔ)上導(dǎo)致QT間期延長，誘發(fā)早期后除極及其觸發(fā)活動，導(dǎo)致TdP。由抗菌藥物誘發(fā)的QT間期延長及TdP絕大多數(shù)是這一機(jī)制。然而少數(shù)情況下如靜脈用紅霉素，口服左氧氟沙星時，誘發(fā)TdP之前，QT間期亦可正常，也不存在能引起TdP的其他原因，其機(jī)制未明。
2.2 藥物相互作用兩種或兩種以上易致TdP的藥物合用，可使其不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加。由于這些藥物均能不同程度地抑制IKr，合用后更易導(dǎo)致QT間期延長及TdP。這些藥物包括：抗心律失常藥物(胺碘酮、索他洛爾、奎尼丁、伊布利特、丙吡胺)、酮內(nèi)酯(泰利霉素)、大環(huán)內(nèi)酯(紅霉素、克拉霉素等)、氟喹諾酮(司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星等)、抗精神病藥物(吩噻嗪類)、抗抑郁藥物、5-羥色胺受體激動藥(阿米替林、多拉司瓊)等。
研究證明，紅霉素、氟康唑和西沙必利同為CYP3A4YA藥物代謝酶底物，紅霉素、氟康唑可抑制CYP3A4活性而使西沙必利代謝消除減少，血漿濃度上升，引起TdP，嚴(yán)重時可致心源性猝死。單用克拉霉素僅延長QT間期6 ms，加用西沙必利后則延長25 ms。紅霉素、克拉霉素與CYP3A4形成復(fù)合物作用最強(qiáng)，由此引發(fā)的不良反應(yīng)也最嚴(yán)重，羅紅霉素和交沙霉素等次之，最弱者為阿奇霉素。
3 抗菌藥物誘發(fā)心臟毒性的危險因素
抗菌藥引起的QT間期延長和尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速(Tdp)，已逐漸引起臨床醫(yī)生的重視，在許多病例中，Tdp是自限性的，但有時會轉(zhuǎn)變成室顫，甚至?xí)鹦呐K停搏。Tdp和QT間期延長的易患因素包括高鉀血癥、高鎂血癥、竇性心動過緩、Ⅱ～Ⅲ級AV阻滯及同時使用P450酶抑制藥�？梢餞dp和QT間期延長的抗菌藥主要有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以及氟喹諾酮等。
心電圖QT間期延長及TdP是抗菌藥物最重要的心臟毒性，其產(chǎn)生機(jī)制復(fù)雜，大多同時存在其他危險因素。以下因素與抗菌藥物心臟毒性有關(guān)：
3.1 年齡 老年人較年輕人易感。
3.2 性別 女性患者對阻斷IKr的藥物有較高的敏感性，應(yīng)用鉀通道阻滯藥在女性比男性更容易引起TdP，大約2/3的藥物引起的TdP發(fā)生于女性。這可能是由于離子通道的蛋白質(zhì)表達(dá)及其功能亦受性激素特殊調(diào)節(jié)所致。在新生兒中不存在性別差異。
3.3 抗菌藥物藥物劑量 氟喹諾酮類藥物誘發(fā)的心臟毒性呈劑量相關(guān)性，劑量越大，QT間期延長越明顯，隨后發(fā)生TdP的危險性也越大;紅霉素誘發(fā)的QT間期延長及TdP也呈劑量相關(guān)性。
3.4 電解質(zhì)紊亂 尤其存在低血鉀、低血鎂時，易誘發(fā)QT間期延長。
3.5 罹患疾病 原發(fā)性QT延長綜合征、各種原因所致的心動過緩、腦損傷，尤其是腦卒中、器質(zhì)性心臟病，尤其是慢性心力衰竭者，應(yīng)用氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物時發(fā)生QT間期延長的危險性上升。
3.6 肝腎功能障礙 肝腎功能障礙時，克拉霉素活性代謝產(chǎn)物蓄積，從而出現(xiàn)心臟毒性。
3.7 合用能延長QT間期的其他藥物 Ⅰa類(奎尼丁、丙吡胺)、Ⅰc類(普羅帕酮)、Ⅲ類(胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥物，某些抗精神病藥物、抗組胺藥物等與抗菌藥物合用時，誘發(fā)TdP的危險性增加。
4 預(yù)防
對于存在上述危險因素者，在需要使用抗菌藥物時，應(yīng)盡量避免應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類，如必須使用，應(yīng)行心電監(jiān)護(hù)。
氟喹諾酮類誘發(fā)的心臟毒性呈劑量相關(guān)性，劑量越大，血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)越大，QT延長越明顯，隨后發(fā)生TdP的危險性越大。紅霉素的靜脈滴注速度與QT間期延長程度呈正相關(guān)，呈濃度依賴性。林可霉素和克林霉素的心臟毒性與給藥濃度大、速度過快有一定關(guān)系。因此，這些抗菌藥物靜脈給藥時滴速不宜過快，劑量不宜過大。
對于原有QT間期延長的患者應(yīng)避免使用大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類抗生素。避免與其他能延長QT的藥物同時應(yīng)用。
5 治療
一旦發(fā)生TdP，應(yīng)立即停用相關(guān)抗菌藥物及其他可致QT間期延長的藥物。糾正同時存在的電解質(zhì)紊亂，尤其是低血鉀、低血鎂、低血氯。發(fā)生TdP可試用利多卡因靜脈注射，繼之靜脈滴注維持。心率緩慢時，應(yīng)用阿托品或異丙腎上腺素提高心率，必要時行臨時心臟起搏。當(dāng)TdP演變?yōu)樾氖翌潉訒r，立即電擊除顫。
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